Nat Immunol | 孙敏轩/李石洋/彭长庚等发现NPM1在炎症性肠病和结直肠癌中的调控作用
来源：生物探索 2024-08-09 10:28
本研究揭示了NPM1通过结合p65促进TFAM转录、影响ILC3线粒体功能和IL22表达，从而参与肠道稳态调控的分子机制。
炎症性肠病（主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）是一种慢性、复发性的胃肠道疾病，严重影响患者生活质量。同时，长期的炎症性肠病患者罹患结直肠癌的风险明显升高，危害患者生命健康。然而，炎症性肠病及其相关结直肠癌的确切发病机制仍不清楚。
骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞疾病，其特征是造血功能不足、外周血细胞减少、易进展为急性髓系白血病。自1997年首次报道了7名同时患有炎症性肠病和骨髓增生异常综合征的患者以来，已记录了大量同时患有炎症性肠病和骨髓增生异常综合征的病例。流行病学调查研究显示，炎症性肠病患者中骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发病率很高。同时，骨髓增生异常综合征患者中也发现炎症性肠病患病率的明显升高，这表明炎症性肠病与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病之间存在密切关联。
2024年8月5日，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所孙敏轩研究员、山东大学李石洋教授和同济大学彭长庚教授在Nature Immunology合作发表了题为Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity的研究文章。该研究发现骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中非常重要的驱动分子NPM1在炎症性肠病进展中发挥了关键作用，为这两种系统疾病之间共患病率较高的现象提供了理论支持，也为炎症性肠病和结直肠癌患者提供了新的预后标志物和免疫治疗靶点。
根据病理分析和单细胞测序分析，研究人员发现炎症性肠病患者肠道NPM1的表达明显减少。同时，在对Npm1全身性敲除小鼠（Npm1+/-小鼠）的实验中发现其对DSS和TNBS诱导的小鼠结肠炎更敏感，且对AOM-DSS诱导的小鼠结直肠癌也更加敏感。对肠上皮细胞和肠道浸润的多种免疫细胞的进一步分析表明，Npm1敲除会影响小鼠3型固有淋巴细胞（Group 3 Innate Lymphoid Cell, ILC3）的数量和IL22分泌能力，继而影响小鼠肠道菌群多样性。在Rorccre/+Npm1flox/flox细胞特异性敲除小鼠中也验证了ILC3中Npm1敲除确实会导致小鼠ILC3中IL22分泌减少和小鼠结肠炎、结直肠癌的加剧。
在机制探究中，研究人员对原代小鼠ILC3细胞进行Smart-seq测序分析，结果发现NPM1可能会影响小鼠ILC3的线粒体氧化磷酸化，并且在溃疡性结肠炎患者单细胞测序分析中也得到了验证。在对分选得到的小鼠ILC3细胞的线粒体功能检测中也发现DSS诱导后Npm1+/-小鼠ILC3线粒体氧化磷酸化受损，线粒体生物发生被抑制。进一步实验中，研究人员通过IP、LC-MS、ChIP-qPCR等实验方法发现炎症情况下NPM1能够与转录因子p65结合，共同调控线粒体转录因子TFAM的转录，从而促进ILC3的线粒体功能、支持肠道炎症状态下ILC3的激活。此外，研究人员还发现全身性过表达Npm1小鼠的ILC3功能增强、对结肠炎的耐受增强。
综上，本研究揭示了NPM1通过结合p65促进TFAM转录、影响ILC3线粒体功能和IL22表达，从而参与肠道稳态调控的分子机制。为炎症性肠病及其相关结直肠癌的发病机制以及炎症性肠病与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的联系提供了新的理论依据。
NPM1促进ILC3的线粒体OXPHOS和生物发生(Credit: Nature Immunology)
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