Sci Transl Med：科学家揭示抗精神病药物所诱导的机体肥胖背后的分子机制

尽管包括奥氮平（olanzapine）和利培酮（risperidone）等抗精神病药物在治疗人类精神疾病方面非常有效，但其经常与机体体重增加和糖尿病发生直接相关；即使在体重增加之前，在服用抗精神病药物的大多数患者机体中仍然能观察到循环瘦素浓度的快速上升，但迄今为止，高瘦素血症（hyperleptinemia）对机体体重增加和代谢恶化的影响尚未明确。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Hyperleptinemia contributes to antipsychotic drug–associated obesity and metabolic disorders”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，脂肪细胞中瘦素浓度的增加被认为是与抗精神病药物相关体重增加的原因，文章中，研究人员利用一种小鼠模型揭开了机体不必要代谢副作用背后的机制并测试了一种可能降低其作用的特殊抗体。

尽管抗精神病药物在治疗精神疾病方面非常有效，但诸如奥氮平和利培酮等处方药物会导致患者机体体重显著增加，在某些情况下还会导致糖尿病和肝病的发生；Philipp Scherer博士说道，体重的增加会影响大多数开始服用这些抗精神病药物的患者，这是这些干预措施被认为的一种公认的副作用，因此，很多人都会出现胰岛素抵抗和糖尿病，这项研究就表明，瘦素或许能作为这些负面代谢后果的关键驱动因素。

科学家揭示抗精神病药物所诱导的机体肥胖背后的分子机制

图片来源：Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.ade8460

服用抗精神病药物的患者在体重开始增加之前，其机体脂肪细胞所释放的循环瘦素的浓度就会增加，然而，在这项研究之前，科学家们并不是完全清楚瘦素浓度的增加（高瘦素血症）是如何与药物诱导的体重增加相关联的。研究者Scherer解释道，尽管其在历史上被认为是机体肥胖的“乘客”，意味着其会随着机体体重增加水平上升，但本文研究数据强烈地表明，其或许是药物诱导的肥胖的驱动因素。利用此前测试的小鼠模型，研究人员获得了相关证据表明，高瘦素血症或许会直接导致肥胖和相关问题的发生，比如肝纤维化、胰岛素抵抗以及乳腺管发育不及时等，此外，他们还发现，高瘦素血症会增加机体炎症，这被认为是抗精神病药物所诱导的代谢性疾病发生的主要因素。

研究者表示，利用瘦素中和抗体来治疗小鼠或许就会极大地降低其副作用，而基于这种抗体的疗法也会减少机体体重的增加、炎症以及乳腺的发育，并能改善表现为药物诱导副作用的小鼠机体的糖耐量，这些关键发现为未来改善患者的预后提供了一条新的路径。目前研究人员正在努力使用这种瘦素中和抗体用于临床环境中，从而发现在啮齿类动物中所定义的机制是否也适用于开始采用抗精神病治疗方案的个体。

综上，本文研究结果表明，高瘦素血症是抗精神病药物相关体重增加和代谢恶化的关键存进因素，而瘦素抑制或许有望作为一种有效的方法来减少抗精神病药物所产生机体不良副作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

SHANGANG ZHAO,QIAN LIN,WEI XIONG, et al. Hyperleptinemia contributes to antipsychotic drug–associated obesity and metabolic disorders, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.ade8460