《免疫》：膳食纤维抗癌新机制！科学家发现，肠菌代谢膳食纤维产生的丁酸，会诱导肿瘤引流淋巴结中CD8阳性T细胞的干性

众所周知，肠道微生物组成与癌症患者的预后密切相关。

只不过，对于肠菌及其代谢产物如何精确调控CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，目前科学家仍知之甚少。

由澳大利亚墨尔本大学Sammy Bedoui和Annabell Bachem领衔的研究团队，在著名期刊Immunity上发表一篇重要研究论文。

他们基于黑色素瘤小鼠模型发现，高膳食纤维摄入会诱导肠道菌群产生丁酸等短链脂肪酸，进而促使肿瘤特异性CD8阳性T细胞的干性，并在肿瘤引流淋巴结中富集，进而抑制肿瘤的进展。

为了探索肠菌如何影响抗肿瘤免疫，研究人员先给小鼠接种了黑色素瘤细胞系，虽然有约60%的小鼠发展成肿瘤，但仍有约40%的小鼠对接种的黑色素瘤细胞表现出抗性。

在分析成瘤小鼠和未成瘤小鼠的肠道菌群后，会发现未成瘤组小鼠肠道菌群的代谢多样性显著高于成瘤组小鼠。在进一步分析代谢特征之后，发现与短链脂肪酸合成所需的通路包含其中。而且这种独特的代谢特征，能够有效区分成瘤小鼠与未成瘤小鼠。

在另一个独立的荷瘤小鼠模型中，研究人员再现了上述发现。此外，他们还注意到，未来是否会形成肿瘤，其实从接种癌细胞系之前的肠菌代谢特征上就可以看出端倪。从以上研究结果不难看出，黑色素瘤的控制与肠道微生物的代谢通路之间存在直接关联。

鉴于膳食纤维可以调节肠道微生物的组成及代谢物的合成，研究人员就在给小鼠接种癌细胞系之前，分别给两组小鼠喂食高纤维饮食或普通饮食。正如预期的那样，高纤维饮食组小鼠肠道中参与纤维降解和短链脂肪酸合成的微生物丰度增加，例如双歧杆菌属和Akk菌等。

重要的是，与对照组小鼠相比，高纤维饮食显著延缓了肿瘤的生长，并提高了能抵抗肿瘤快速进展的小鼠比例，而且小鼠抵抗肿瘤进展的能力与Akk菌呈正相关。值得注意的是，在清除小鼠的淋巴细胞之后，高纤维饮食的抗肿瘤效果就消失了，这说明高纤维饮食调控肠菌及其代谢产物抗癌，是淋巴细胞依赖性的。

既然如此，接下来就是探讨膳食纤维和肠菌代谢产物对抗肿瘤CD8阳性T细胞的影响。研究人员发现，高纤维饮食并没有影响肿瘤微环境中的肿瘤特异性T细胞水平，但是增加了肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性T细胞水平。

值得注意的是，肿瘤引流淋巴结中的肿瘤特异性T细胞可以分成两个亚群，大约70%表达中等水平的PD-1；剩余不表达PD-1的T细胞，也不表达其他耗竭相关标志物，以表达CD127为主要特征，还表达CD44和T-BET（提示它们曾被激活并发生过TCR识别），以及TCF1（干性相关）和CD62L（T细胞迁移和淋巴结驻留相关）。此外，这些CD127阳性T细胞被抗原刺激之后，产生肿瘤坏死因子（TNF）的能力显著更强。

研究人员还注意到，未发生黑色素瘤的小鼠中，其引流淋巴结内的黑色素瘤特异性CD8阳性T细胞几乎全部表达CD127，且不表达PD-1。而且，CD127/CD8双阳性T细胞的频率也与对黑色素瘤攻击的抵抗能力，以及Akk菌等产短链脂肪酸的细菌丰度呈正相关。这说明，膳食纤维能够增加黑色素瘤特异性CD127/CD8双阳性T细胞在肿瘤引流淋巴结中的水平。

后续体外和体内研究证实，确实是丁酸盐在发挥调节T细胞抗肿瘤免疫的作用。具体来说，丁酸盐通过FOXO1诱导的基因，促进肿瘤特异性CD127/CD8双阳性T细胞在肿瘤引流淋巴结中的形成，使其具备干性特征。

在研究的最后，研究人员探索了上述机制在黑色素瘤患者体内是否存在。他们先确定了丁酸处理后CD8阳性T细胞的转录特征，然后将其与黑色素瘤患者的CD8阳性T细胞转录组进行比较，发现免疫检查点抑制剂响应性特征在经丁酸处理的T细胞中显著富集。这说明，丁酸可诱导实现免疫检查点抑制剂响应所需的基因表达。

随后的高纤维饮食对免疫检查点抑制剂治疗效果影响的研究，进一步证实了上述人体内的发现。研究人员发现，在对照饮食条件下，免疫检查点抑制剂治疗并未改变抵抗肿瘤生长的小鼠比例；然而，高纤维饮食能够克服小鼠对免疫检查点抑制剂治疗的无响应状态，使抵抗肿瘤进展的小鼠比例上升，总体肿瘤发生率从68%下降至37%。

研究人员还进一步分析了39名转移性黑色素瘤患者的数据，发现肠菌的种类或多样性与患者对免疫检查点抑制剂的反应之间不存在显著关联；然而基于肠菌代谢特征的分析发现，那些接受免疫治疗后实现完全缓解的患者，丁酸的预测产量显著高于治疗无应答且疾病持续进展的患者。其他短链脂肪酸，如乙酸和丙酸，则未显示出与临床结局的相关性。

总的来说，墨尔本大学团队的这项研究成果表明，膳食纤维会增强微生物产生丁酸，丁酸会激活肿瘤引流淋巴结中T细胞的转录调控因子FOXO1信号通路，促使干细胞样特征的肿瘤特异性T细胞富集，进而增强对黑色素瘤的控制。

研究人员认为，这个研究表明，维持具有干细胞特性的肿瘤特异性CD8阳性T细胞，是介导肠菌与抗肿瘤免疫的关键因素，同时也强调了肿瘤特异性CD8阳性T细胞激活所处的微生物环境，对其后续功能具有深远影响。

至于这个研究对普通人的意义，那就是日常饮食中，一定要注意补充膳食纤维，维护产丁酸相关肠菌的稳定繁荣。毕竟，这有可能帮助我们预防或抵抗癌症。