Nature：揭示PI3Kβ控制PTEN缺陷乳腺癌的免疫逃避机制

在一项新的研究中，来自美国丹娜-法伯癌症研究所的研究人员阐明了PTEN缺陷乳腺癌的机制途径，并成功测试了一种对抗因肿瘤逃避免疫系统带来的下游影响的方法。他们详细说明了PTEN的一般肿瘤抑制作用和PTEN不活跃时酶PI3Kβ的特定作用之间的关系。相关研究结果于2023年4月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours”。美国加州大学圣地亚哥分校的Anghesom Ghebremedhin和Judith A. Varner在同期Nature期刊上发表了一篇讨论这项新研究的标题为“Enzyme lights dual fires to promote cancer”的新闻与观点类型文章。

携带PTEN突变的女性患乳腺癌的风险比没有PTEN突变的女性高400%，而且PTEN相关的癌症对治疗更有抵抗力。这些作者研究了PTEN不活跃对癌症生长和免疫疗法规避的下游影响，这使他们找到了一种关键的嫌疑对象，即PI3Kβ酶。

PI3Kβ酶参与了影响细胞生长、增殖、迁移、分泌、分化、转录和翻译的信号通路。然而，像体内的任何酶一样，只有在需要的时候才需要它，PI3Kβ酶活性的功能水平受PTEN活性的调节。当PTEN基因缺失或突变而限制它的活性时，PI3Kβ活性的增强会导致肿瘤形成。

这些作者在一种PTEN缺失的乳腺癌小鼠模型中取得了这一发现。在PTEN缺失的情况下，PI3Kβ通过在癌细胞中启动细胞生存和增殖策略来促进肿瘤的生长，并通过一种名为STAT3的转录因子激活免疫抑制反应。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05940-w。

通过逆向追踪这个机制的一连串事件，这些作者发现，在一种PTEN缺失的小鼠模型中，PI3Kβ的失活减少了STAT3信号传导，增加了免疫刺激分子的表达，从而促进了抗肿瘤免疫反应。通过药物抑制PI3Kβ也引起了这种抗肿瘤免疫反应，并与免疫疗法协同抑制肿瘤生长。

对这种组合治疗成功作出反应随后变得无癌的小鼠显示出免疫系统的记忆反应，有效地拒绝了肿瘤的重新引入。

这项新的研究证实了一种分子将癌症中PTEN的丧失和STAT3的激活联系起来并将PI3Kβ与PTEN缺失肿瘤中的免疫规避联系起来的机制。这些作者认为这为将PI3Kβ抑制剂与目前的免疫疗法结合起来治疗PTEN缺陷的乳腺癌提供了依据。

这些研究结果可能会产生重大影响，因为PTEN基因突变的影响远远超出了乳腺癌，与子宫癌、皮肤癌、前列腺癌、甲状腺癌和肾癌有很大关系。这项新的研究正在确定因果机制，而不仅仅是事件之间的相关性，这意味着这些研究结果可能很快在临床上有所应用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Johann S. Bergholz et al. PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05940-w.

Anghesom Ghebremedhin et al. Enzyme lights dual fires to promote cancer. Nature, 2023, doi:10.1038/d41586-023-01025-w.