《细胞》：吸入式减肥法？科学家开发工程菌作为鼻腔给药载体，可将药物直送大脑，或为肥胖/神经系统疾病提供新疗法

经过嗅上皮的鼻腔给药，是一种可以绕过血脑屏障（BBB）、直接将药物输送进入大脑的给药方式。与口服或静脉注射相比，鼻腔给药能够提高药物在大脑中的生物利用度，避免肝脏首过效应，减少全身性副作用，在脑肿瘤、代谢疾病、神经退行性疾病的治疗中具有潜力。

为了提高给药的效率，新加坡国立大学Matthew Wook Chang团队向鼻腔里的“原住民”请求救援。

近日，《细胞》刊登了Matthew Wook Chang团队的最新研究成果[1]，他们从鼻腔菌群中筛选出附着于嗅上皮的植物乳杆菌WCFS1，对其进行工程化改造。改造后的乳杆菌作为鼻腔给药输送载体，能够靶向嗅上皮，持续分泌治疗激素分子并将其直接输送到大脑。

这种工程益生菌为治疗肥胖和神经系统相关疾病开辟了新途径。使用表达瘦素的工程菌进行鼻腔给药，能够显著缓解高脂饮食小鼠的体重增加、抑制食欲，并改善葡萄糖代谢和脂肪沉积，效果持久。

哦吼，看来减肥药又有新花样了。

在心急好奇是不是往鼻子里喷点儿药就能瘦之前，咱们先来补一些关于靶向大脑鼻腔给药的原理。

嗅上皮是鼻腔内与大脑直接相连的关键区域，嗅觉神经元的轴突穿过筛板与大脑的嗅球连接，使得经鼻腔输送的药物可以沿着这一路径迅速抵达中枢神经系统，避免了血脑屏障对药物渗透的阻碍。药物在进入嗅球后，还可以通过脑间质液和脑脊液扩散到更广泛的脑区。

是很好用，但鼻腔给药的局限性也挺令人发愁。首先，嗅上皮面积小，仅占鼻腔总体3%，限制了药物输送量；其次，大部分药物会被呼吸上皮吸收，进入体循环而非大脑；再者，鼻腔自带的清除机制和酶解作用也可能降低药效。

为解决这些问题，Matthew Wook Chang团队提出一个全新的策略——利用鼻腔内的共生菌作为药物载体。鼻腔是微生物群落的重要栖息地，相比于肠道菌群，鼻腔菌群距离大脑更近，可能通过代谢物交换直接影响神经系统，而且作为鼻腔给药载体时具备良好的生物相容性。

研究者们推测，若能找到一种能够特异性结合嗅上皮的细菌，并进行工程化改造，使其持续分泌治疗分子，就可以建立一种精准且持久的鼻-脑药物输送方式。

论文主要研究过程和发现

（发现益生菌→验证高亲和力结合特性→工程改造菌株→药物通过嗅神经进入大脑）

他们从已鉴定的鼻腔益生菌中进行筛选，发现植物乳杆菌WCFS1（L. plantarum WCFS1）对嗅上皮的靶向能力最强，通过其表面的OppA蛋白与嗅上皮表面的N-乙酰硫酸乙酰肝素（NHS）结合完成定向。小鼠实验中，研究者们对该菌株进行改造以表达示踪分子FITC，印证其经鼻腔给药后主要聚集在嗅上皮附近

进一步实验以示踪分子作为有效载荷，借助体内成像系统，演示了植物乳杆菌WCFS1在体内递送治疗药物的细节：

鼻腔给药后，聚集在嗅上皮的植物乳杆菌WCFS1会逐渐释放治疗药物，导致药物在嗅上皮和固有层的交界处积累；通过嗅神经束，药物从嗅上皮穿越固有层和筛板，进入大脑嗅球发挥作用。不同于静脉注射，经鼻腔给药的植物乳杆菌WCFS1及其递送的药物主要集中在鼻腔区域，在肺、肝、脾和心脏等器官中未见显著分布；少许药物会通过血液循环进入肾脏并排泄，过量的药物和菌株则经肠道排出。

改造后的菌株分泌FITC，显示FITC从嗅上皮进入固有层经嗅神经束进行传递

施药3天后，FITC开始到达嗅球区域（A）并向其它大脑区域扩散（B）

这些结果表明，植物乳杆菌WCFS1经鼻腔给药后，不仅能够靶向定位于嗅上皮，还能够利用嗅神经将携带的有效载荷递送给大脑。

醒一醒，复杂的原理说完了，现在回归我们的减肥大业。

在证实植物乳杆菌WCFS1的能力之后，研究者们对其进行基因改造，开发了三种工程菌，分别有效分泌瘦素、α-MSH、BDNF这三种调节食欲的激素（Lp-Lep、Lp-MSH、Lp-BDNF）。

小鼠实验中，高剂量和频繁给药会导致鼻息肉，因此研究者们优化了鼻腔给药方案。而后的结果显示，为期8周的治疗后，与对照组（缓冲液或空载体）相比，鼻腔给药Lp-Lep、Lp-MSH、Lp-BDNF能够显著减缓高脂饮食小鼠的体重增加，并减少食物摄入量，其中Lp-Lep组见效最快、效果最好。

此外，鼻腔给药工程菌改善了高脂饮食小鼠的脂肪代谢，皮下、性腺周围和肾脏周围的脂肪组织沉积减少，肝脏三酸甘油脂水平降低，预防了肝脂肪变性。接受Lp-Lep鼻腔给药的高脂饮食小鼠还表现出更好的血糖控制，空腹血糖水平显著降低，葡萄糖耐量试验中血糖水平的升高更慢，恢复更快。

鼻腔给药治疗肥胖的效果很

相比于直接鼻腔给药瘦素，采用植物乳杆菌WCFS1作为载体递送瘦素，能够显著延长瘦素在嗅上皮的作用时间。

总的来说，让植物乳杆菌WCFS1分泌瘦素并通过鼻腔给药，为肥胖治疗提供了一个非常诱人的新方向。Lp-Lep、Lp-MSH、Lp-BDNF齐上阵没有协同效果，可能与激素的作用机制重叠有关，都是通过瘦素-黑皮质素通路调节食欲。

当然，未来也可以试着让植物乳杆菌WCFS1表达其他有效载荷，为神经系统相关疾病也出一份力。