Science：揭示细胞耐受DNA损伤和基因组不稳定性背后的分子机制

复制叉（replication fork）逆转作为一种复制压力反应能保障基因组的稳定性，DNA移位酶和RAD51重组酶能催化其逆转的发生，然而目前研究人员仍然并不清楚为何这一过程需要RAD51以及在复制叉逆转过程中复制机器到底会发生什么。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“RAD51 bypasses the CMG helicase to promote replication fork reversal”的研究报告中，来自范德堡大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了细胞对DNA损伤和基因组不稳定耐受背后的分子机制，相关研究结论或能重新引导科学家们以DNA复制为靶点来开发治疗人类癌症等多种疾病的新型疗法。

细胞会随着机体的生长和更新而不断分裂，在细胞分裂之前，其会复制自身的DNA以便所产生的细胞拥有自身完整的基因组，沿着DNA双链，DNA的螺旋会被解开复制基因序列的区域被称为复制叉。偶尔DNA复制也会因损伤而减缓或停滞，当致癌基因（能将正常细胞转化为肿瘤细胞的基因）被激活时，复制就会遭遇挑战，对DNA复制压力的常见反应被称为“复制叉逆转”（replication fork reversal）。

揭示细胞耐受DNA损伤和基因组不稳定性背后的分子机制。

图片来源：Science (2023). DOI:10.1126/science.add7328

研究者Cortez说道，复制叉的逆转被认为是复制叉的向后运动，其中亲本DNA链会重新结合并形成一个新的子代双链；尽管进行了多年的研究，但如今科学家们依然并不清楚这种类型的DNA技巧是如何发生的。这项研究中，研究人员通过研究发现了一种特殊机制，该机制能促使细胞完成健康的DNA逆转同时还会对复制压力耐受，该机制依赖于RAD51蛋白，这或许就回答了该研究领域长期存在的问题，并完全改变了复制叉逆转模型。

这种新的模型提出，能被逆转的DNA叉甚至并不是由能解开双链DNA的酶所产生的复制叉，本文研究结果解释了在每次细胞分裂周期中细胞是如何复制其DNA而且不会产生导致诸如癌症等疾病的错误的。理解细胞复制基因组并处理DNA损伤的机制对于理解机体生命的奥秘非常重要，因为DNA的复制是一个持续的过程；在人类机体中，压力所致的DNA复制损伤会引发不准确的基因表达，从而产生导致癌症、神经变性疾病和机体衰老等多种缺陷。

从根本上理解DNA复制是如何工作的是修复最终导致疾病的机体异常的第一步，而且这也是一种可靶向作用的途径，有望帮助科学家们继续开发治疗人类多种疾病的新型疗法。本文研究结果回答了相关研究领域两个长期存在的问题，但同时也提出了很多新的问题，目前研究人员正在努力合作来理解复制叉的逆转如何预防基因突变，以及如何对其进行调节来预防对基因组稳定性所产生的潜在有害结果。

综上，本文研究结果解释了复制叉逆转发生的分子机制，同时研究人员成功将DNA螺旋酶保持在一个准备重新启动DNA合成和完成基因组复制的位置上。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

WENPENG LIU,YUICHIRO SAITO,JESSICA JACKSON, et al. RAD51 bypasses the CMG helicase to promote replication fork reversal, Science (2023). DOI:10.1126/science.add7328