《神经元》：破解嗅觉调控抑郁之迷！科学家发现，嗅球驱动的伽马震荡，或是调节抑郁的关键

抑郁症，甚至重度抑郁症（MMD），已经成为常见精神疾病，在2019年之前，抑郁症已经是全球残疾的第二大原因，并且发病率和患病率还在继续增加。

当然可以通过药物治疗来抵御抑郁症，但是短期用药停药后复发率高、体重增加、性欲下降，甚至自杀率更高。电休克疗法、深部脑刺激、经颅刺激等方法的长期疗效及预后复杂且不确定。

我们还有别的办法可以治疗抑郁症吗？

近日，塞格德大学的Antal Berényi及其团队的研究成果表明，啮齿动物大脑边缘系统的伽马振荡与抑郁样行为密切相关。伽马振荡频率降低诱导小鼠或大鼠抑郁，而增强伽马振荡则可以减轻抑郁样行为。

研究发表在《神经元》杂志上。

嗅球是大脑边缘系统的重要结构之一，不仅参与嗅觉信息的处理和传递，也在情绪、记忆等方面发挥作用。同时，嗅球也是伽马振荡的产生区域之一。伽马振荡整合来自不同脑区的信息，通过增强神经元的兴奋性和可塑性来增强神经元之间的连接，提高信息传递效率。

氯胺酮是强效抗抑郁药物，使用之后可以观察到抑郁症患者大脑伽马振荡频率增加。如果对啮齿类动物行双侧嗅球切除术（OBx），则会导致动物出现抑郁症状。那么，嗅球驱动的伽马振荡是否能够缓解抑郁样行为呢？能不能通过调节嗅球神经元活动来增强或抑制伽马振荡呢？

为了验证这些猜想，研究人员结合化学遗传学、光遗传学、电生理学和行为学方法，对啮齿动物嗅球神经元活动、边缘伽马振荡与抑郁样行为之间的关系进行了探索。

嗅球的主要投射

研究人员首先利用大鼠验证了OBx对伽马振荡的影响。在清醒大鼠中，伽马振荡在嗅球和多个脑区之间高度一致，但是接受OBx之后伽马振荡频率显著减弱，大鼠出现抑郁样行为，包括焦虑和愉悦感缺失（蔗糖水消耗减少）。

使用药物抑制嗅球神经元活动，也会改变局部和全脑的伽马振荡。如果让小鼠长期接受药物抑制，同样会诱发焦虑样行为，进一步验证了嗅球神经元活动驱动的伽马振荡与抑郁样行为的关系。

通过针对途径特异性的光遗传学方法，研究人员首先证实了嗅球向边缘系统嗅球皮层（PirC）的投射对边缘系统伽马振荡的生成和维持起着重要作用。抑制嗅球到PirC的投射会使PirC中伽马振荡频率减弱，大鼠愉悦感缺失。PirC的伽马振荡频率与抑郁样行为的严重程度相关。

伽马振荡频率与大鼠蔗糖偏好

通过实时闭环干预，研究人员发现嗅球驱动的PirC伽马振荡可以通过电刺激调节。反相位电刺激使PirC伽马振荡频率降低，大鼠表现出焦虑并丧失愉悦感；正相位电刺激时伽马振荡频率增加，大鼠行为没有明显改变。

为了评估抗抑郁药是否能够通过伽马振荡改善抑郁样行为，研究人员先是用反相位电刺激诱导大鼠抑郁，再使用氯胺酮对大鼠进行治疗。结果显示，氯胺酮治疗使PirC和其他边缘系统的伽马振荡功率增加，并且改善了大鼠的蔗糖偏好。

实验示意图

反相位电刺激诱导大鼠抑郁，那么正相位电刺激是否能够改善抑郁呢？接下来，研究人员利用脂多糖诱导大鼠抑郁，并让大鼠接受正相电位刺激，大鼠的抑郁样行为果然得到改善。

总的来说，研究证明了伽马振荡频率减弱与抑郁样行为有关，PirC在抑郁症网络交互中起着重要作用。由嗅球驱动的伽马振荡通过影响PirC及其连接的边缘系统来改变情绪行为，而重新激活神经元群的伽马振荡可以改善抑郁样行为。

值得注意的是，嗅觉是啮齿类动物的主要感觉方式，人类嗅觉虽然与抑郁症相关，但是与啮齿类动物依然存在不同。研究人员表示，他们并不声称嗅觉缺陷是重度抑郁症的主要驱动因素，只是提出调控伽马振荡对治疗和缓解抑郁症的治疗潜力。