Cell Metab ：赵玉政/杨弋/方伟研发高性能荧光探针照亮精氨酸代谢
来源：生物探索 2024-11-03 14:47
这项研究不仅提供创新性的代谢监测技术，而且揭示精氨酸代谢在维持细胞营养稳态、免疫调控、细胞衰老及疾病诊断的多重作用，是该研究团队从核心辅酶和糖代谢研究拓展到氨基酸代谢领域的又一力作。
精氨酸是氨基酸中的“多面手”，其代谢途径复杂，可分解产生鸟氨酸、瓜氨酸、一氧化氮、精胺、亚精胺、肌酸等一系列重要体内代谢物。精氨酸生理功能非常丰富，除了参与蛋白质合成，还是氮平衡、尿素循环、血管舒张、免疫反应、肿瘤发生等多种生理病理过程的调节因子【1-4】。然而，传统的生化方法难以进行原位、实时、动态、在体的分析，因此，迫切需要建立一种能真正用于活细胞和在体精氨酸代谢监测的新技术。
华东理工大学药学院、生物反应器工程国家重点实验室、上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地赵玉政教授、杨弋教授以及上海交通大学医学院附属第九人民医院方伟副主任医师合作在Cell Metabolism发表题为Lighting up arginine metabolism reveals its functional diversity in physiology and pathology的技术长文。该研究报道了一个高性能、遗传编码的精氨酸荧光探针“STAR”，成功实现了在单细胞及活体水平对精氨酸代谢的特异、灵敏地实时动态监测，并系统研究了精氨酸在氨基酸交换转运、巨噬细胞命运转变、基质细胞衰老调控及免疫疾病精准诊断中的重要作用，取得了代谢机理研究与前沿技术创新的双重突破。
模式图（Credit: Cell Metabolism）
遗传编码的荧光探针是解决活细胞与在体代谢监测这一技术难题的神兵利器。聚焦活细胞代谢监测这一国际前沿领域，研究团队历经十几年的攻关，已针对细胞内核心辅酶类NADH、NAD+、NAD+/NADH和NADPH，糖代谢类的乳酸，以及氨基酸类的精氨酸等，研发系列高性能代谢荧光探针以及“高通量”、“全景式”、“跨尺度”的活细胞代谢监测分析技术，系列研究成果发表在Cell Metabolism（2024；2023；2019；2015；2011）、Nature Methods（2017）、Nature Protocols（2024；2018；2016）、Nature Metabolism（2023；2021）、NSMB（2024a；2024b）、Dev Cell（2020）等学术期刊（图1）。研究团队基于智能设计和定向进化等策略，原创高特异、高响应、超灵敏的精氨酸荧光探针STAR，照亮活细胞、组织、活体以及临床样本中的精氨酸代谢。
图1：研发系列高性能遗传编码代谢物探针（Credit: Cell Metabolism）
STAR探针具有高度的特异性，不同Kd变体的亲和力覆盖了体内外的精氨酸生理浓度范围。利用STAR探针，研究团队实现了在活细胞及活体中精氨酸代谢的实时动态监测，系统绘制了精氨酸与其他氨基酸的交换转运“导航图”，发现绝大多数外源氨基酸的摄入伴随着细胞内精氨酸的外排（图2），提示精氨酸是维持细胞内氨基酸稳态平衡的关键因子。
图2 活细胞与活体中精氨酸与其他氨基酸的交换转运（Credit: Cell Metabolism）
精氨酸是重要的免疫调节分子。研究团队通过将STAR探针应用于原代巨噬细胞，系统展示了活细胞水平精氨酸在巨噬细胞极化、胞葬、衰老等命运转变中的动态变化（图3），揭示精氨酸在激活和效应等不同阶段具有丰富的功能，为深入研究相关的免疫调节作用和机制奠定了重要基础。研究人员进一步发现，基质细胞衰老中精氨酸分解代谢增强，限制精氨酸则可有效缓解细胞衰老的部分表型，这些研究暗示精氨酸在衰老进程中扮演关键角色。
图3 巨噬细胞及基质细胞衰老中精氨酸代谢监测（Credit: Cell Metabolism）
此外，STAR探针在临床应用方面也展现了巨大的潜力。研究团队利用该探针开发了一种简便快速的精氨酸检测方法，能够即时检测人体血清中的精氨酸水平。有趣地发现在健康成年女性和男性群体中，血清精氨酸水平随着年龄的增长而逐渐增加。此外，白癜风患者样本分析数据表明血清精氨酸水平与白癜风的疾病活动性和严重程度密切相关。相较于稳定期，进展期的白癜风患者血清中精氨酸水平显著升高，而这一生物标志物有望用于白癜风的早期诊断和疾病进展监测。
综上，这项研究不仅提供创新性的代谢监测技术，而且揭示精氨酸代谢在维持细胞营养稳态、免疫调控、细胞衰老及疾病诊断的多重作用，是该研究团队从核心辅酶和糖代谢研究拓展到氨基酸代谢领域的又一力作。
参考文献：
1. Geiger, R. et al. L-Arginine Modulates T Cell Metabolism and Enhances Survival and Anti-tumor Activity. Cell 167, 829-842 (2016).
2. Mossmann, D. et al. Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39. Cell 186, 5068-5083 (2023).
3. Yurdagul, A. Jr. et al. Macrophage Metabolism of Apoptotic Cell-Derived Arginine Promotes Continual Efferocytosis and Resolution of Injury. Cell Metab 31, 518-533 (2020).
4. Poillet-Perez, L. et al. Autophagy maintains tumour growth through circulating arginine. Nature 563, 569-573 (2018).
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