Immunity：剔除regnase-1酶或能促进机体NK细胞的抗肿瘤活性

自然杀伤性细胞（NK细胞）能通过消灭细菌、病毒以及可能会转变为癌细胞的突变细胞，在机体第一道防线中扮演着至关重要的角色，尽管干扰素γ（IFN-γ）通常在NK细胞功能发挥上发挥着关键作用，但关于其调节背后的详细机制，目前研究人员并不清楚。在临床癌症疗法中，尤其是在抗肿瘤免疫疗法中，研究人员所面临的挑战在于如何调节NK细胞和T细胞在肿瘤组织中的有效浸润，并对其进行激活，同时将其保留在肿瘤中，从而帮助开发出更有效的癌症疗法。

近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng”的研究报告中，来自大阪大学等机构的科学家们通过对野生型小鼠和NK细胞特异性Regnase-1缺陷的小鼠机体的肿瘤细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析后发现，mRNA内切酶Regnase-1的剔除或能通过OCT2依赖性的Ifng mRNA的转录上调来促进NK细胞的抗肿瘤活性。

剔除regnase-1酶或能促进机体NK细胞的抗肿瘤活性

图片来源：Immunity (2024). DOI:10.1016/j.immuni.2024.05.006

文章中，研究者Nagahama博士解释道，我们的调查结果揭示了B细胞特异性的OCT2转录因子对NK细胞生物学特征的贡献，尤其是在Ifng的转录调节中。此外，研究人员还发现，Regnase-1的缺失会诱导NK细胞中CXCR6的高表达，CXCR6是一种特殊的趋化因子受体，其往往在成熟的鼠类NK细胞中会发生表达缺失，此外，在髓系细胞中IFN-γ所介导的CXCL16表达的诱导或许会通过CXCR6-CXCL16轴来支持NK细胞在肿瘤微环境中的浸润和持续。

在当前的癌症免疫疗法中，诸如抗PD-1和抗CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂或能展现出抵御白血病和淋巴瘤的疗效，然而，与传统化疗和激酶抑制剂不同的是，抗肿瘤免疫疗法在实体瘤治疗中所产生的疗效或许并不乐观。本文研究结果表明，通过促进具有细胞毒性活性的免疫细胞（比如NK细胞和T细胞）在肿瘤微环境中的浸润和持久性，或许就有望潜在克服免疫检查点抑制剂在对抗实体瘤中所遭遇的挑战。这种方法能增强来自这些免疫细胞中诸如IFN-γ、颗粒酶和穿孔素等细胞毒性蛋白的产生；此外，靶向作用这些免疫细胞中Regnase-1的表达或功能，或许就为抗肿瘤免疫疗法的发展提供了一种非常有前途的策略。

研究者指出，将靶向作用Regnase-1的功能丧失策略与当前的抗肿瘤免疫疗法（比如免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法）相结合或能协同增强机体抵御实体瘤的治疗效果。综上，本文研究结果强调了肿瘤微环境中NK细胞的功能失调，而且靶向作用Regnase-1或能增强活性NK细胞的持久性，从而用于癌症免疫疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xin Sun，Yasuharu Nagahama，Shailendra Kumar Singh, et al. Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng, Immunity (2024). DOI:10.1016/j.immuni.2024.05.006