Science子刊：衰老的肝星状细胞触发肥胖相关肝癌机制

在点一份额外的炸薯条之前，需要再考虑一下了。它可能会导致患肝癌的风险增加。作为一种也可能导致肝癌的脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的病例在增加，然而有效的治疗方法仍然难以找到。在一项新的研究中，来自日本大阪公立大学和东京理科大学等研究机构的研究人员向抑制和治疗NASH相关的肝癌迈出了潜在的一步，他们利用肥胖小鼠的研究解释了肿瘤微环境中癌细胞附近的细胞膜孔所分泌的蛋白对肝癌产生的重要性。相关研究结果发表在2022年6月24日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma”。

虽然癌细胞本身显然是有害的，但邻近的细胞，包括所谓的“肿瘤微环境”中与癌症相关的成纤维细胞，也会在癌症产生中起到一定作用。论文通讯作者Naoko Ohtani教授解释说，“在肥胖相关的肝脏肿瘤微环境中，称为‘肝星状细胞（hepatic stellate cell）’的成纤维细胞变得衰老。”这导致它们表现出衰老相关的分泌表型（SASP），在这种表型中，它们释放出一系列通过抑制抗肿瘤免疫力来促进癌症的蛋白。SASP因子等蛋白被释放出来并加速肿瘤产生的机制仍不清楚。

Ohtani教授及其团队试图通过给易患癌症的小鼠喂食高脂肪饮食并研究肥胖引起的肝癌来揭开这一机制。他们首先进行了全面的基因表达分析，以确定哪些SASP因子是由肝星状细胞产生的，然后研究它们是如何被释放出来的。

SASP因子IL-1β和IL-33被发现是肝癌生长的两个关键促进因子。它们的释放主要发生在两个阶段。Ohtani教授阐述说，“首先，高脂肪饮食削弱了肠道屏障功能，导致脂磷壁酸（lipoteichoic acid）在肝脏中迁移和积累。第二，积累的脂磷壁酸刺激了galdermin D蛋白的裂解。这反过来又形成了细胞膜孔，肝星状细胞通过这些细胞膜孔将IL-1β和IL-33输出或释放。”

图片来自Cellular and Molecular Life Sciences, 2020, doi:10.1007/s00018-019-03420-x。

这些细胞膜孔发挥着至关重要的作用，因为一旦IL-33被释放，它就会激活其受体阳性的调节性T细胞，从而抑制对癌细胞的免疫反应，并可能加剧癌症的产生。

了解这一机制是人类抗击癌症的一个重要进展。Ohtani教授总结道，“我们的研究揭示了一个非常有趣的机制：促进肿瘤的SASP因子通过刺激肠道微生物成分形成的细胞膜孔被释放出来。抑制这些细胞膜孔的形成可能会有助于开发针对NASH相关肝癌患者的预防和治疗策略。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ryota Yamagishi et al. Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.abl7209.