Nature子刊: 奎尼卡林-酪蛋白联合治疗人急性淋巴细胞白血病的化疗耐药

化疗耐药性是急性白血病治疗的主要障碍。越来越多的证据表明，长时间的强化化疗往往无法根除白血病干细胞，这些干细胞受到骨髓利基的保护，可能会导致复发。因此，迫切需要新的治疗方法来克服化疗耐药性。通过进行体外小分子筛查，作者发现奎纳克林(QC)是阿糖胞苷(AraC)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的增敏剂。作者发现QC增强了AraC介导的对所有细胞的杀伤，并随后在体外和全异种移植模型中消除了AraC的耐药性。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27300-w

急性淋巴细胞性白血病(ALL)是最常见的儿童癌症，发病高峰在2-5岁。尽管由于更好的管理和更好的治疗，治愈率接近90%，但对治疗的抗药性和疾病复发仍然是一个重要的临床问题。事实上，超过一半的成人和大约20%的儿童被诊断为急性淋巴细胞白血病，并通过联合细胞毒化疗获得缓解，他们最终会复发。因此，识别导致化疗耐药的基因和生物途径对于设计旨在提高患者存活率的新的治疗方法至关重要。

核苷类似物代表一组细胞毒性抗代谢药物，用于治疗血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤和病毒感染。它们的细胞毒活性是基于对参与生理核苷代谢和dna合成的细胞靶点的干扰。

阿糖胞苷(1-β-D-arabinofuranosylcytosine，AraC)是一种脱氧胞苷类似物，通过直接掺入延伸dna链来干扰正常的dna合成，发挥其细胞毒作用，被用于急性髓细胞白血病(ALL)、复发和难治性ALL和大细胞淋巴瘤的早期治疗，已成为目前可用于治疗急性髓细胞白血病(AML)、复发和难治性ALL和大细胞淋巴瘤的最重要的抗白血病药物之一。

喹吖啶(QC)是9-氨基吖啶的衍生物，是一种广泛用于治疗疟疾和类风湿性关节炎的抗炎药物，已被确定为一种潜在的抗癌药物。例如，QC已被证明上调p53和下调NF-κB，从而导致肾细胞癌细胞存活率下降。清热解毒胶囊增强替莫唑胺敏感和耐药胶质母细胞瘤细胞的细胞毒作用。

Rho家族小gtp酶cc42作为细胞内信号转导分子对多种细胞外刺激作出反应。最近一项使用条件性基因敲除小鼠模型的研究揭示了与骨髓(BM)生态位定位相关的HSC调节机制，并表明Cdc42是造血干细胞(HSC)在骨髓中保留和维持所唯一需要的。最近，作者鉴定了一种cdc42活性特异性抑制剂(Casin)，它通过抑制肌动蛋白聚合、细胞极性、黏附和定向迁移，特异性地和瞬时地抑制cdc42的活性，诱导造血干/祖细胞(HSPC)从骨髓中流出。

实验设计示意图

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27300-w

在目前的研究中，作者通过体外小分子筛选确定QC在所有治疗中都是一种潜在的AraC增敏剂。进一步表明，在体外培养的耐药ALL细胞中，QC增强了AraC的细胞毒性，并延迟了患者来源的异种移植模型中的所有发育。

Casin的引入增强了AraC+QC对所有白血病干细胞(LSCs)的根除作用，并通过动员骨髓中具有保护作用的白血病启动细胞(LICs)到外周血(PB)而延长了一次和二次受体的生存时间，而不影响正常的人类造血。作者认为Casin-QC联合治疗是克服所有治疗方法中AraC耐药的一种很有前途的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Limei Wu et al. Quinacrine-CASIN combination overcomes chemoresistance in human acute lymphoid leukemia. Nat Commun. 2021 Nov 26;12(1):6936. doi: 10.1038/s41467-021-27300-w.