Nat Commun：不寻常的RNA结构或有望作为新型肌萎缩性侧索硬化症疗法的潜在靶点

研究与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者大脑中聚集体形成相关的奇怪形式的RNA或能为开发新型疗法提供新的途径，ALS是一种进行性的运动神经元疾病，其会引起脊髓和大脑的神经细胞病变；神经变性疾病包括ALS、痴呆症和阿尔兹海默病，其是引起英国人群死亡的主要原因，目前并没有已知的治疗手段。

除了身体症状以外，这些疾病的分子特征之一就是患者大脑中会形成固体聚集物，这被认为主要是由特定蛋白所驱动的，如今研究人员已经设计除了多种药物来分解这些蛋白聚集体，但迄今为止还没有一种药物能显著改善患者的疾病症状。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The ALS/FTD-related C9orf72 hexanucleotide repeat expansion forms RNA condensates through multimolecular G-quadruplexes”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种能导致ALS患者机体聚集体形成的可替换分子机制，同时还发现了不寻常形式的RNA或许在聚集体的堆积过程中扮演着关键角色。

这一研究发现或能帮助开发新型药物来靶向作用这些RNA结构，并阐明了在相关神经变性疾病中寻找类似因素的潜力，研究者Federica Raguseo博士说道，20多年以来，我们一直将蛋白质聚集作为诱发人类神经变性疾病发生的原因，但许多候选药物的糟糕表现就表明，我们或许遗漏了一些东西，即蛋白质的聚集或许是一种症状，而并非原因。研究这些聚集体的原因或许会让我们找到疾病症状本身的原因，这或许就能帮助我们寻找新方法来解决这些棘手的疾病。

最近研究人员就发现了一种特殊的人类蛋白，其或能促进称之为多分子G四链体（mG4，multimolecular G-quadruplex）的特殊结构的形成，mG4由四条独立的DNA链组成，而并非是通常的两条DNA链，这些结构能连接DNA链的远端部位，这被认为有助于在细胞核中凝聚DNA。如今研究人员仔细分析了基因C9orf72中的RNA凝集而并非是DNA，在一些ALS病例中C9orf72基因会发生突变并大量扩增，该基因包含一种“重复扩展”（repeat expansion），即DNA中的重复部分，当DNA被阅读时就会被转化成为RNA。

不寻常的RNA结构或有望作为新型肌萎缩性侧索硬化症疗法的潜在靶点。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43872-1

通过研究C9orf72 RNA的行为，研究人员发现，ALS相关的RNA扩张就会产生mG4，从而形成会引发固体聚集物的网络，这些mG4结构还会在没有蛋白质的情况下发生聚集，并潜在为蛋白质的聚集提供一种基础；为了验证这一点，研究人员揭示了蛋白质如何在mG4网络存在的情况下更容易发生聚集，并且能阻断mG4的形成，从而阻止RNA的凝集以及蛋白质的形成。

这些测试都是在实验室中利用分子来进行的，因此为了检测其是否也同样适用于人类，随后研究人员在ALS患者的脊髓运动神经元中开始寻找mG4的聚集，正如预期的那样，测试结果显示，G4s会聚集在患者机体衍生的脊髓运动神经元中，这是一类主要受疾病影响的细胞类型；随后，研究人员就想在更为复杂的现实世界中调查mG4和蛋白质聚集之间的关系，从而观察细胞环境是否会产生任何影响，以及在这些情况下是否有可行的途径来阻断mG4的聚集。研究者Marco Di Antonio说道，我们的发现并不是这一谜题的最终答案，但如今我们已经证明，这些不寻常的RNA结构似乎有助于ALS聚集物的形成，这或许就为聚集体的形成提供了另一条途径，而且这也应该在其它神经变性疾病中进行相关研究。针对这些疾病，目前研究人员迫切需要开发出新型疗法，而基于破坏mG4s和其它不寻常RNA结构积累的药物或许就会在未来发挥关键作用。

综上，本文研究结果表明，富含RNA G的重复序列能形成由mG4所维持的无蛋白凝聚体，这就强调了其作为C9orf72突变相关ALS/FTD的治疗性靶点的潜在相关性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Raguseo, F., Wang, Y., Li, J. et al. The ALS/FTD-related C9orf72 hexanucleotide repeat expansion forms RNA condensates through multimolecular G-quadruplexes. Nat Commun 14, 8272 (2023). doi：10.1038/s41467-023-43872-1