Mol Biomed：鉴定出广泛有效的抑制一系列冠状病毒感染的化合物

在一项新的研究中，来自加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员发现了一种称为T-1686568的化合物，它显示了阻止包括SARS-CoV-2的所有变体和普通感冒冠状病毒在内的一系列冠状病毒感染的早期前景。这一研究结果揭示了一条潜在的抗病毒治疗路径，可能能够用于对付许多不同的病原体。相关研究结果于2022年12月12日发表在Molecular Biomedicine期刊上，论文标题为“Inhibition of glycogen synthase kinase-3-beta (GSK3β) blocks nucleocapsid phosphorylation and SARS-CoV-2 replication”。

论文通讯作者、加拿大英属哥伦比亚大学生命科学研究所传染病教授Yossef Av-Gay博士说，“除了COVID-19之外，还有许多不同类型的冠状病毒可以引起严重的、有时是致命的疾病，甚至更多的冠状病毒可能在未来出现。我们正在努力寻求对所有类型的冠状病毒广泛有效的治疗方法，以便我们不仅能够应对当前的健康挑战，而且能够应对未来的大流行威胁。确定这种化合物和它阻止冠状病毒的途径是朝着这个方向迈出的重要一步。”

靶向宿主而不是病毒

这些作者将这种化合物的广泛有效性归功于它的独特工作方式。该化合物不是靶向冠状病毒本身，而是靶向冠状病毒用来复制的一种人类细胞过程。

由于病毒不能自行增殖，它们依靠宿主细胞中的蛋白合成途径来合成自己的拷贝。在冠状病毒的情况下，它们使用一种叫做GSK3β的人类激酶，这种激酶存在于所有人类细胞中。

论文第一作者、英属哥伦比亚大学医学系博士后Tirosh Shapira博士说，“我们发现冠状病毒劫持了这种人类酶，并利用它来编辑包装它的遗传物质的蛋白。这种化合物阻断了GSK3 beta，这反过来又阻止了冠状病毒增殖和它的蛋白成熟。”

化合物结构、抗SARS-CoV-2活性(ED₅₀)和对Huh-7.5.1细胞的毒性(CC₅₀)。图片来自Molecular Biomedicine, 2022, doi:10.1186/s43556-022-00111-1。

这种化合物是称为一个更广泛的称为GSK3抑制剂的实验性药物家族的一部分。自20世纪90年代末以来，学术界和工业界的科学家们一直在研究GSK3抑制剂作为治疗包括糖尿病、阿尔茨海默病和癌症在内的一些疾病的潜力。

Shapira博士说，“通过靶向这种细胞途径，而不是冠状病毒本身，我们观察到了针对多种病原体的广泛活性。我们还作用于一种迄今为止不受不同冠状病毒变体和不同冠状病毒之间变化影响的途径。”

不会过时的治疗

为了确定这种化合物，这些作者筛选了一个由近100种已知的GSK3抑制剂组成的文库。这些化合物在感染了SARS-CoV-2和普通感冒冠状病毒的细胞和组织模型中接受测试。这种测试产生了多种GSK3抑制剂，它们对冠状病毒显示出高度的有效性，并且对人类细胞的毒性很低。这种称为T-1686568的先导化合物同时抑制SARS-CoV-2和普通感冒冠状病毒，这是这些作者在寻找广谱保护时使用的主要标准。

Shapira博士说，“虽然这些结果都是早期的，但在组织模型中看到广泛的有效水平是令人鼓舞的。鉴于这些化合物需要多年的测试和监管部门的批准，然后才有可能到达患者手中，我们需要考虑长期的应用，以及这如何可能能够广泛适用于未来的冠状病毒及其变体。我们不仅仅是在抗击SARS-CoV-2，我们还在展望下一步。我们专注于确定不会过时的治疗方法来抵抗未来出现的依赖于相同细胞机制来生长和感染宿主的冠状病毒及其变体。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Tirosh Shapira et al. Inhibition of glycogen synthase kinase-3-beta (GSK3β) blocks nucleocapsid phosphorylation and SARS-CoV-2 replication. Molecular Biomedicine, 2022, doi:10.1186/s43556-022-00111-1.

2. From COVID-19 to the common cold: Scientists identify broadly-effective, infection-halting compound
https://medicalxpress.com/news/2022-12-covid-common-cold-scientists-broadly-effective.html