Stem Cell Rep：线粒体“罢工” 肾脏在呼救？APOL1基因突变如何引爆肾病危机

在慢性肾脏病（CKD）这个沉默的“全球杀手”面前，人类始终在寻找其背后的遗传密码。据统计，全球有超过7亿人受CKD困扰，而一部分人因携带特殊的基因变异，面临着更高的患病风险，尤其是APOL1基因的两种风险变异（G1和G2）；这两种变异在西非裔人群中尤为常见，约13%的人携带双份风险基因，另有38%的人携带一份。

尽管这些“基因刺客”并不罕见，科学家对其致病机制却一直知之甚少，导致针对性治疗手段长期缺位。不过，近日，一篇发表在Stem Cell Reports杂志上题为“APOL1 risk variants induce metabolic reprogramming of podocytes in patient-derived kidney organoids”的研究报告中，来自荷兰莱顿大学等机构的科学家们通过研究借助“迷你肾脏”类器官与干细胞技术揭开了APOL1相关肾病的神秘面纱，原来，问题出在细胞里的“能量工厂”—线粒体上。

当肾脏穿上“迷你装”：类器官如何成为科研利器？

你有没有想过，科学家能在实验室里“种”出一个肾脏的微缩版？这不是科幻片，这项研究中，研究人员从APOL1肾病患者的皮肤活检样本中提取细胞将其“逆转”为诱导多能干细胞（iPSC），随后再诱导它们发育成所谓的“肾脏类器官”。这些微结构虽小，却具备真实肾脏的部分功能，是研究肾脏疾病的理想模型。更妙的是，研究人员还利用基因编辑技术修复了部分类器官中的APOL1突变，构建出了“修复版”与“风险版”的对比系统，从而为精准解析基因功能奠定了基础。

APOL1风险变异：不只是“坏基因”，更是“代谢刺客”

那么，APOL1风险变异究竟是如何“作案”的？研究人员对类器官进行了单细胞转录组分析、免疫荧光成像及空间动态代谢组学检测，结果发现：

（1）发炎是导火索：当用干扰素-γ（IFN-γ）模拟体内炎症环境时，肾小球中的足细胞（也就是肾脏滤过功能的关键执行者）会显著上调APOL1的表达；

（2）能量代谢“掉链子”：风险变异携带者的足细胞中，线粒体功能严重受损；具体表现为：氧化磷酸化和三羧酸循环（TCA）活性显著下降，而糖酵解和缺氧信号却异常活跃；

（3）结构也崩坏：在显微镜下，iPSC来源的风险型足细胞中，线粒体分支变少、长度缩短，形态上就显露出“疲惫不堪”。

换句话说，这些细胞在遇到炎症压力时，不仅无法有效产生能量，还被迫退回到低效的供能模式，仿佛从“高级燃油车”倒退成“老式蒸汽机”。

AMKD患者及同基因G0G0 iPSC细胞系的建立从而生成肾脏类器官

为什么一次感染就可能引爆肾病？

这项研究还揭示了一个关键临床现象：为什么很多APOL1肾病患者是在病毒感染或自身免疫疾病发作后才突然发病？答案正在于炎症与代谢的交叉点。在健康人中，炎症反应是暂时的，但在APOL1风险携带者中，炎症会触发足细胞内APOL1蛋白的过量表达进而导致线粒体功能崩溃。一旦细胞的能量供应跟不上，滤过屏障受损，蛋白质泄漏、肾功能下降便接踵而至。这就像一座城市本来电力充足，结果电厂（线粒体）因突增负荷（炎症）而跳闸，全城顿时陷入黑暗。

未来展望：从“迷你肾”到精准医疗

该研究不仅首次在人类类器官模型中系统揭示了APOL1突变引起线粒体代谢紊乱的机制，也为开发靶向药物提供了全新思路。如果我们能设法“稳住”风险人群足细胞中的线粒体功能，或在炎症爆发时给予代谢支持，或许就能有效延缓甚至阻断肾病的进展。研究者强调道，我们的模型揭示了APOL1肾病早期的代谢重编程过程，这为理解疾病早期病理提供了有力证据。

我们常说基因决定命运，但科学正在教会我们如何改写命运的剧本，借助干细胞与类器官这类“体外生命模拟器”，人类终于有机会窥见APOL1肾病的早期真相—那不是一场突如其来的灾难，而是一场酝酿已久的“能量危机”。也许不久的将来，每一个携带风险基因的人，都不必再为一次感冒或一次感染而提心吊胆。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Heein Song，Sébastien J. Dumas，Gangqi Wang, et al. APOL1 risk variants induce metabolic reprogramming of podocytes in patient-derived kidney organoids. Stem Cell Reports. doi:10.1016/j.stemcr.2025.102650.