GUT：德国科学家发现让巨噬细胞对胰腺癌“大吃特吃”的开关！

吞噬“癌王”胰腺癌的治疗靶点——DYRK1B，采用基因敲除或药物抑制手段处理胰腺癌细胞表达的DYRK1B，可将巨噬细胞募集到胰腺癌部位，并下调吞噬检查点（Phagocytosis Checkpoint）即“别吃我”信号CD24表达，使巨噬细胞们有效抗癌[1]。

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众所周知，胰腺癌的免疫微环境抑制性极强，而介导抑制性的元凶之一，就是大量存在的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这对免疫治疗、化疗等许多治疗手段的起效都极为不利，但如果换个角度来看，以巨噬细胞作为治疗突破口，把它们“扳回来”发挥抗癌作用的话，那其中蕴藏的抗癌潜能可实在是够丰富的。

而马尔堡大学研究团队瞄准的DYRK1B，其全称是“双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1B”，既往研究报告在胰腺癌中的检出率可达10-40%，且DYRK1B可能会帮助癌细胞脱离细胞周期、进入静止状态（quiescence），由此躲避许多常用化疗药物的杀伤[2]，但这次研究还真是它们和巨噬细胞头一回“同屏出现”。

研究者们首先确认，胰腺癌中表达DYRK1B的主要是导管上皮来源癌细胞，且DYRK1B表达水平与患者预后负相关，然而接下来评估敲除Dyrk1b基因的影响时，实验结果相当出人意料：在体外细胞实验中，敲除Dyrk1b使胰腺癌细胞的增殖速率像踩了油门一样快，在TGFβ信号和mTOR激酶的调控下，癌细胞能更快速地完成细胞周期，加速分裂增殖。

但是，敲除Dyrk1b的胰腺癌细胞被植入小鼠体内后，它们形成肿瘤的速度和体积反而远不及正常的胰腺癌细胞；对肿瘤的单细胞测序显示，有海量的巨噬细胞从外部涌入了肿瘤部位，而且表型基本都向着有利于抗癌的M1型TAMs极化。也就是说，敲除Dyrk1b虽然让胰腺癌细胞增殖更快，但也招来了巨噬细胞铺天盖地的追杀，导致强有力的抑癌效应。

敲除Dyrk1b使大量巨噬细胞被募集到肿瘤部位抗癌

那下一个问题就很自然了：敲除胰腺癌细胞的Dyrk1b为什么会激活巨噬细胞呢？研究者们猜测这可能与胰腺癌细胞外分泌物质的改变有关，于是用癌细胞培养上清液处理了巨噬细胞，发现巨噬细胞的基因表达会在两个层面受影响，一方面是M1型TAMs相关基因（如Cd40）的表达上调，另一方面则是炎症相关（如il1a/1b）和M2型TAMs相关基因的表达下调。

此外，敲除癌细胞Dyrk1b后被“吸引”来的巨噬细胞，迁移能力和存活能力也显著提高，这与敲除Dyrk1b改变了癌细胞的多种趋化因子分泌水平有关；而更为关键的是，巨噬细胞们在共培养实验中吞噬癌细胞的能力大幅增强，这主要是因为敲除Dyrk1b会使癌细胞表面的“别吃我”信号CD24水平直接减半，癌细胞就无法靠CD24从巨噬细胞嘴下逃命了。

敲除Dyrk1b可在多个层面影响巨噬细胞，使它们抗癌能力更强

最后研究者们在小鼠实验中证实，以针对DYRK1B的小分子抑制剂（AZ191/KU0063794，后者还可抑制mTOR激酶）配合胰腺癌化疗中常用的吉西他滨，可显著延长胰腺癌模型小鼠的生存时间，研究者们还乐观推测，DYRK1B抑制剂或许也能与现有免疫治疗实现协同增效，在胰腺癌攻坚战中发挥作用，那就看看未来会不会有临床研究的好消息吧。