Cancer Cell：环状RNA或能驱动白血病中发现致癌性的染色体易位

肿瘤发生的第一步是活的一系列遗传突变来启动并维持恶性肿瘤，急性白血病中这一启动阶段的重要例子就是混合系白血病（MLL，mixed lineage leukemia）基因和100个易位伴侣分子之间的染色体易位所形成的一种强大的致癌基因，称之为MLL重组体。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia”的研究报告中，来自弗林德斯大学等机构的科学家们通过研究揭示了个体癌症风险和环状RNAs功能之间的新的重要关联，环状RNAs是科学家们最近发现的存在与机体细胞中的遗传片段家族。

研究者表示，机体中特定的环状RNAs能粘附到细胞的DNA上，并引起DNA突变从而导致癌症发生。Simon Conn教授说道，虽然环境和遗传因素一直以来被认为是癌症的主要促成因素，但这一革命性的研究发现（研究者称之为ER3D，来自内源性RNA定向的DNA损伤）开创了一个全新的医学和分子生物学研究领域。这是存在于机体内遗传分子的第一个案例，其或有能力突变细胞中的DNA并驱动癌症的发生，本文研究也能帮助科学家们在疾病早期阶段利用这些分子作为新型治疗性靶点和疾病的标志物，因为这时治愈癌症的可能性要高得多。

文章中，研究者比较了婴儿时期发展为急性白血病的婴儿与未患任何血液障碍的婴儿的新生儿血液测试结果或Guthrie卡的结果，结果发现，在机体白血病症状出现之前，一种特定的环状RNA就会表现出较高的水平；研究结果表明，正是特定个体细胞内的环状RNA分子的丰度，或许才能决定为何其会发展处特定的促癌基因或癌基因，而其他人则不会这样。环状RNAs能在一系列细胞中的多个不同位置与DNA结合，通过在特定位置与DNA结合，这些环状RNAs就会引起一些改变，最终导致DNA的断裂，而细胞则为了生存会对DNA的断裂进行修复。这种冠修复并不完美，其会导致小型突变的出现，就好像一本书中一个单词的拼写错误等。

环状RNA或能驱动白血病中发现致癌性的染色体易位。

图片来源：Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.05.002

由于环状RNAs能改变细胞核中断裂DNA的物理位置，而且在修复过程中DNA的两个不同区域会粘在一起，就像撕开两本不同的书随后又将其粘在一起一样。多个环状RNAs似乎能结伴从而在DNA的多个位点诱发断裂效应；这种称之为染色体易位的过程是细胞中的一个主要问题，因为其会导致基因融合，实际上能将正常细胞转变为癌变细胞。研究人员在两种不同的细胞类型中得到了证明，并且发现这会推动侵袭性白血病的快速发生。

由这些环状RNAs的作用所产生的基因融合位于血液癌症白血病中著名的突变“热点”，这是在澳大利亚需要考虑的一个重要因素，因为澳大利亚有着全球白血病最高的发病率，目前有大约3.5万人患有这种疾病。研究者表示，这些记忆内容和多年来一直被全球各地的临床医生用于指导治疗方法，因为众所周知，其会让携带这些基因融合的患者的治疗预后发生恶化。

然而直到现在，研究人员还不清楚这些突变是如何产生的，尽管他们在患者机体中发现了100多个已知的融合；毫不奇怪的是，不仅仅是白血病会发生ER3D的过程，如今研究人员有证据表明，ER3D并不局限于白血病，而在其它癌症和人类疾病中也存在；目前他们正在继续进行这项研究来调查循环RNAs在癌症和其它疾病中扮演的关键角色；综上，本文研究提供了白血病中内源性RNA致癌物获得染色易位机制的基本见解。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Vanessa M. Conn，Marta Gabryelska，John Toubia, et al. Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia, Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.05.002