Cell子刊：重大进展！揭示沙眼衣原体利用GarD逃避人体免疫系统的识别和破坏

衣原体是性传播细菌感染的主要原因，它通过一种隐形装置在人体细胞内逃避检测和消除。但是在一项新的研究中，来自美国杜克大学的研究人员抓住了这种隐形装置的边缘，他们希望能破坏这种细菌的隐形能力。相关研究结果于2022年9月8日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“The bacterial effector GarD shields Chlamydia trachomatis inclusions from RNF213-mediated ubiquitylation and destruction”。

为了进入宿主细胞并和平地进行繁殖，包括衣原体在内的许多致病细菌将自己隐身在宿主细胞的一层膜中，形成一种细胞内自由漂浮的液泡，不过就衣原体而言，这种液泡被称为包涵体（inclusion）。衣原体的隐形装置似乎在逃避宿主细胞的内在免疫方面特别有效，使感染可以持续数月。

在这项新的研究中，由研究生Stephen Walsh和杜克大学医学院分子遗传学与微生物学副教授Jörn Coers博士领导的一个研究团队想知道这种隐身术是如何起作用的。

Coers说，“我们知道有可能杀死衣原体，但是当我们用适应人类的沙眼衣原体做实验时，它在体外培养的人类细胞中生长得非常好。” 即使这些作者使用了一种免疫刺激物来提醒这些人类细胞的防御系统注意衣原体的存在，也没有发生任何事情。“我们说，这就是一种病原体。我们的防御系统应该看到它。为什么它没有看见呢？”

他们再次在人类细胞中进行了实验，使用适应小鼠的衣原体，观察这些细胞的免疫系统如何对非人类病原体做出反应。Coers说，“人类不会感染小鼠衣原体，因为它是和小鼠一起进化的，而人类衣原体是和人类一起进化的。”因此，这种小鼠衣原体包涵体很容易被识别和标记，从而使之在人类细胞中受到破坏。

Coers说，“科尔斯说："沙眼衣原体非常善于躲避我们人类的免疫反应。它仍然会引起一种炎症性疾病，但它是一种非常缓慢的疾病。”

免疫系统和病原体之间的这种进化军备竞赛已经持续了数百万年。Coers说，“适应小鼠的衣原体和适应人类的衣原体有一个共同的祖先。然而，这个共同的祖先可能可以追溯到人类和啮齿类动物基本分歧开来的时候。这是一个很长的时间，使得这种细菌可以真正地微调它们与宿主物种之间的相互作用。”

这些作者对衣原体进行了一次大规模的遗传筛选，发现了一种称为GarD（γ抗性决定因子）的蛋白似乎具有阻断宿主细胞对衣原体包涵体进行泛素化标记以便被免疫系统破坏的能力。让它们的GarD基因发生突变使这种细菌变得脆弱。Coers说，“GarD就是一种隐形因子。”

图片来自Cell Host & Microbe, 2022, doi:10.1016/j.chom.2022.08.008。

具体来说，GarD干扰了一种叫做RNF213（也称为mysterin）的巨型信号蛋白感知从衣原体包涵体外壳中探出的细菌分子一小部分的能力。Coers说，“RNF213基本上就是免疫系统的眼睛。以这种方式使RNF213失明后，免疫标记和破坏的信号就永远不会启动。”

宿主细胞内部充斥着这些由膜包围的液泡组成的小气泡；它们中的大多数是有益的，但有些是有害的，比如衣原体包涵体。

Coers说，“有这么多不同类型的膜和液泡生活在一个宿主细胞内。免疫系统如何能够找到包含病原体的罕见液泡？就衣原体而言，我们真地没有这个问题的答案。但不管这个答案是什么，我们相信RNF213看到了。”

Coers说，不幸的是，这项新的研究就到此为止了。这是对一种恶性感染的一个伟大的新见解，但离治疗还有几步之遥。人们仍然需要弄清楚RNF213首先是如何看衣原体的，以及GarD如何使RNF213失明。

Coers说，“如果你能找到一种使GarD失活的机制，那么你就能把人类衣原体变成小鼠衣原体。这将使我们能够利用我们自身免疫系统的力量来清除感染。”

新的衣原体感染每年发生在20万美国人身上，通常在几个月甚至几年内没有症状，同时通过性接触传播。随着时间的推移，未经治疗的感染会导致盆腔炎、宫外孕和女性不孕。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Stephen C. Walsh et al. The bacterial effector GarD shields Chlamydia trachomatis inclusions from RNF213-mediated ubiquitylation and destruction. Cell Host & Microbe, 2022, doi:10.1016/j.chom.2022.08.008.