NEJM：心血管疾病二级预防新要点！3期试验显示，相比常规治疗，复方三联治疗复合终点风险下降24%，心血管死亡风险下降33%

近几十年来，心血管疾病已经成为引起人类死亡的首要因素[1]。尽管，心血管疾病的二级预防药物治疗可以有效的缓解疾病症状、减少并发症和降低死亡率，但缺血性疾病的复发率仍然很高[2]。

造成这一不理想结果的主要原因是患者对二级预防药物治疗的依从性较差，仅为50%[3]，这与医嘱中每日大量的处方药使治疗的复杂性增加和患者的给药频率不断增加有关，使得大部分患者很难按照医嘱坚持服药[4]。

目前已有多项研究证实[5-8]，在心血管疾病的一级预防中，服用含有多种药物的复方制剂可以简化治疗方式，从而提高患者依从性，但在心血管疾病的二级预防中，这一措施的效果尚不明确。

近日，西班牙国家心血管研究中心的Valentin Fuster医生领衔的研究团队，在《新英格兰医学杂志》发表重要研究结果[9]，他们同时也在欧洲心脏病协会年会（ESC 2022）上报告了这一结果。

在多个国家中开展的老年患者心血管疾病二级预防（SECURE）的随机对照3期试验发现，对近期患有心肌梗死的老年患者来说，与常规的药物治疗相比，服用含有三联治疗药物（阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀）的复方制剂的患者心血管死亡、非致死性1型心肌梗死、非致死性缺血性卒中或急性冠状动脉血管重建术的主要复合终点事件风险下降了24%，单独的心血管死亡风险也下降了33%。

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接下来，让我们来看看研究者是如何进行这项研究的。

本项临床试验在2016年8月至2019年12月间，在西班牙、意大利、法国、德国、波兰、捷克共和国和匈牙利的113个临床试验中心开展，纳入了近六个月内有1型心肌梗死病史的患者（即由斑块破裂或侵蚀、和血栓形成所引起的急性冠状动脉粥样硬化血栓性损伤，伴或不伴ST段抬高[10]）。

所有患者的年龄均为75岁以上或65岁以上且至少具有以下危险因素之一：糖尿病、轻度或中度肾功能不全、既往心肌梗死病史、冠状动脉血管重建术手术史（经皮冠状动脉介入术或冠状动脉旁路移植术）或卒中史。

研究人员将患者随机分配到复方制剂治疗组或常规治疗组。研究使用的复方制剂为一种含有阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀三种药物的单片剂，常规药物治疗为他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和抗血小板药物中的一种或多种药物。

研究的主要终点是心血管死亡、非致死性1型心肌梗死、非致死性缺血性卒中或急性冠状动脉血管重建术的复合终点。关键的次要终点是心血管死亡、非致死性1型心肌梗死或非致死性缺血性卒中的复合终点。其他次要终点有主要终点的各个组成部分、2年时的用药依从性、2年时的风险因素变化（低密度脂蛋白[LDL]胆固醇水平、收缩压和舒张压），以及治疗满意度。

本试验一共纳入了2499名患者，随机分配到复方治疗组1258人和常规治疗组1241人，由于两组分别有21名和12名患者随访数据缺失，因此意向治疗人群共有2466名患者（复方治疗组1237名，常规治疗组1229名）。基线时患者的人口统计学特征如图1。

那么，咱们就一起从数据上看看含有三联治疗药物的复方制剂的效果究竟如何。

在6个月时，复方治疗组有70.6%，常规治疗组有62.7%的患者具有较高的依从性（风险比，1.13）。在24个月时，复方治疗组有74.1%，常规治疗组有63.2%的患者具有较高的依从性（风险比，1.17）（图2）。由此可见，接受三联治疗的患者的依从性明显提升。

复方治疗组的患者在24个月时的平均收缩压和舒张压水平分别为135.2和74.8 mm Hg，常规治疗组则分别为135.5和74.9 mm Hg。此外，两组之间的LDL胆固醇水平也没有显著差异，24个月时的平均值分别为67.7和67.2 mg/dL。研究人员认为可能是因为这些检测指标在基线时就已经是相对较低的平均水平，导致开展试验后变化不明显。

通过对患者进行药物治疗满意度调查问卷的结果显示，6个月时，复方治疗组847名患者的平均（± SD）总体满意度评分为71.5 ± 18.1，而常规治疗组818名患者为67.7 ± 18.5。24个月时，两组的总体满意度评分分别为74.4 ± 17.5和67.8 ± 17.9。总体来看，患者对含有三联治疗药物的复方制剂更为满意。

本次试验中的随访时间中位数为3.0年。复方治疗组的1237名患者中有118名（9.5%）发生主要终点事件，而常规治疗组的1229名患者中有156名（12.7%）发生主要终点事件（风险比，0.76；非劣效性P < 0.001；优越性P = 0.02）（图3）。与常规治疗组相比，复方治疗组的主要终点事件发生风险下降24%。

复方治疗组中有101名患者（8.2%）和常规治疗组中有144名患者（11.7%）发生了关键的次要终点事件（风险比，0.70；P = 0.005）（图4）。与常规治疗组相比，复方治疗组关键的次要终点事件发生风险下降30%。

尽管复方治疗组和常规治疗组之间的全因死亡率是相似的（风险比，0.97），但复方治疗组中有48名患者（3.9%）而常规治疗组中有71名患者（5.8%）发生心血管死亡事件（风险比，0.67）。与常规治疗组相比，复方治疗组的心血管死亡风险下降33%。

最后，本研究还发现，复方治疗组中有404名患者（32.7%）报告了不良事件，常规治疗组中有388名患者（31.6%）报告了不良事件。复方治疗组中有237名患者（19.2%）和常规治疗组中有224名患者（18.2%）发生了非致命性严重不良事件。由此可见，在不良事件发生率方面，两组之间没有明显变化。

综上，在SECURE试验中，对于近期有心肌梗死病史的老年患者来说，服用含阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀三联治疗药物的复方制剂是心血管疾病二级预防的有效治疗策略，并且与常规药物治疗相比，其发生心血管疾病不良事件的风险更低。

虽然本试验不是以盲法进行的，但事件决策者并不知道试验分组，因此试验结果是公正的；此外，由于新冠病毒的全球大流行，导致一部分患者无法完成试验而退出，这都为本研究造成了一定的限制。

总的来说，与常规药物治疗相比，服用含有三联治疗药物的复方制剂可以提高治疗的可及性和依从性，从而降低心血管疾病的复发率和心血管死亡的风险，为心血管疾病二级预防的治疗策略提供了强有力的支持和依据，具有重大的临床意义。

参考文献

[1] GBD 2017 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 359 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 [published correction appears in Lancet. 2019 Jun 22;393(10190):e44]. Lancet. 2018;392(10159):1859-1922. doi:10.1016/S0140-6736(18)32335-3

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[7] Selak V, Elley CR, Bullen C, et al. Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care. BMJ. 2014;348:g3318. Published 2014 May 27. doi:10.1136/bmj.g3318

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[9] Castellano J M, Pocock S J, Bhatt D L, et al. Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention[J]. New England Journal of Medicine, 2022.

[10] Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Glob Heart. 2018;13(4):305-338. doi:10.1016/j.gheart.2018.08.004