Nature：深度探究SARS-CoV-2的抗体依赖性增强作用
来源：本站原创 2020-07-29 13:12
2020年7月29日讯/生物谷BIOON/---在1918年流感大流行期间，人们认识到被动抗体在改善传染病方面的好处。此后，超免疫球蛋白作为甲型肝炎、乙型肝炎、水痘、狂犬病等适应症的暴露前和暴露后预防措施被广泛使用了几十年，但没有发现存在疾病的抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement, ADE，下称疾病ADE）的证据。
2020年7月29日讯/生物谷BIOON/---在1918年流感大流行期间，人们认识到被动抗体治疗在改善传染病方面的好处。此后，超免疫球蛋白作为甲型肝炎、乙型肝炎、水痘、狂犬病等适应症的暴露前和暴露后预防措施被广泛使用了几十年，但没有发现存在疾病的抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement, ADE，下称疾病ADE）的证据。抗体检出也一直是众多已上市人用疫苗有效性的可靠标志。目前已知抗体的抗病毒活性在很大程度上是通过抑制感染性病毒颗粒进入宿主细胞（中和）和抗体在招募免疫系统的其他成分时的效应功能来介导的。
中和抗体通过靶向融合所需的病毒蛋白或在病毒附着后抑制融合，作用于与细胞表面受体结合的病毒进入蛋白。当不同的病毒进入蛋白具有相同的表位时，抗体可以交叉中和相关病毒。抗体还可以通过免疫球蛋白G（IgG）的Fab片段与病毒或受感染细胞表面上的病毒蛋白结合和它的Fc片段与免疫细胞表达的Fcγ受体（Fc gamma receptor）结合所引发的效应功能来消除病毒。介导FcγR和补体依赖性效应功能的抗体可能具有或不具有中和活性，可以识别不参与宿主细胞进入的其他病毒蛋白，并且可以不依赖于任何Fab介导的病毒抑制而在体内起到保护作用。
在FcR生物学的最新进展中，人们已发现了4种激活性FcγR---FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa---和一种抑制性FcγR，即FcγRIIb，它们具有不同的Fc配体特异性和细胞信号转导基序。新生儿Fc受体（FcRn）已被描述为通过树突细胞内吞免疫复合物支持抗体循环利用以及B细胞和T细胞免疫。自然杀伤细胞（NK）通过FcγR识别受感染细胞表面上的IgG:病毒蛋白复合物，来介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），而且髓细胞利用这些相互作用，通过抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）清除调理过的病毒颗粒和病毒感染细胞。
补体途径也被Fc与C1q的结合所激活，从而导致对病毒或感染细胞的调理和对骨髓细胞的招募。抗体效应功能也有助于体内抗病毒T细胞介导的免疫反应。值得注意的是，关于Fc效应功能的新知识导致了通过Fc修饰来改善被动抗体疗法，这些修饰减少或增强FcγR的相互作用，延长抗体半衰期，并可能增强抗原向T细胞的呈递，从而提供所谓的疫苗效应。
虽然它们在抵抗病原体感染中的重要性是毋庸置疑的，但对ADE的关注源于感染时存在的抗体可能会增加疾病的严重性。在20世纪60年代，在接受福尔马林灭活的RSV或麻疹病毒疫苗注射的儿童中，科学家们在临床上已经描述了通过抗体依赖机制增强疾病的严重性，此外人们也在因不同的登革热病毒血清型继发感染引起的登革出血热中也观察到这一现象。比如，抗体可能允许病毒进入携带FcγR的细胞，绕过特异性受体介导的细胞进入，这通常是在病毒降解后进行的，但是如果能产生子代病毒颗粒，则可能增强病毒感染。虽然由病毒-抗体-FcγR相互作用引发的细胞因子释放由于直接的抗病毒作用和免疫细胞招募也是非常有益的，但由病毒感染引发的组织损伤可能会加重。
虽然认识到免疫增强的其他机制也可能发生，但是在一篇近期发表在Nature期刊上的标题为“A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2”的评论类型文章中，来自美国Vir Biotechnology公司的研究人员综述与了解抗体依赖性机制的潜在风险及其对疫苗和抗体开发的影响有关的临床经验、体外分析和动物模型，这对阻止SARS-CoV-2大流行的全球灾难至关重要。
这些作者的目标是评估抗体介导的增强作用是由以下的原因造成的假设：i)低亲和力抗体与病毒进入蛋白结合，但具有有限的中和活性或者没有中和活性，ii) 具有ADE的抗体是由感染或接种一种密切相关的病原体血清型引起的，称为交叉反应抗体，或者iii)其他方面都有效的中和抗体在效价方面并非最优。这些作者评估是否有实验方法能够可靠地预测人类疾病的ADE，得出的结论是，情况并非如此。
评估潜在的疾病ADE的原则
使用ADE表示疾病严重程度的增强必须严格区别于感染的ADE，即复制、结合、摄取、细胞因子释放或体外检测到的抗体的其他活性。第一个原则是，如果没有证据证明抗体在更严重临床结果的发病机制中发挥作用，体外抗体依赖性作用不能代表或预测疾病的ADE。
第二个原则是，应谨慎判断用于评估人类多克隆抗体或单克隆抗体（mAb）的动物模型，这是因为IgG与FcR的结合是物种特异性的，补体激活也是如此。动物体内的抗体可能具有非常不同的特性，不能用来预测人类宿主体内的抗体特性，这是因为抗体的效应功能被抗体和免疫细胞之间的物种特异性相互作用所改变。动物也可能产生针对治疗性抗体的抗体，这会限制它的效力，或引起免疫病理。此外，鉴于大多数病毒具有高度的物种特异性，因此模型病毒株在动物体内的发病机制并不能完全反映人类感染。这些差异可能会错误地支持疫苗和抗体的保护作用或免疫病理作用。
第三个原则是，抗体反应的性质取决于免疫系统识别的病毒蛋白的形式，这决定着呈现出哪些表位。保护性抗体和非保护性抗体可能由同一蛋白的不同形式引起。
第四个原则是，在人体宿主中的致病机制针对不同的病毒甚至是某一特定病毒株之间都有很大的不同。因此，关于被动抗体或疫苗诱导的免疫力对临床结果的影响的研究结果不能有把握地从一种病毒性病原体推断到另一种。
很明显，经过多年的努力和大量的关注，对接种疫苗或施用抗病毒抗体后的疾病ADE的了解还不足以有信心地预测针对病毒感染的特定免疫干预会对人体产生负面的结果。尽管这些信息在COVID-19大流行中具有重要意义，但是体外检测并不能预测疾病ADE，而且大多数疫苗和抗体干预在动物模型中都显示出保护作用，但是表明提示着存在潜在疾病ADE的动物模型并不确定，确切的机制尚未确定。
结论
虽然ADE是一个令人关注的问题，但同样清楚的是，抗体是对这篇文章中讨论的所有病原体产生保护性免疫的基本重要组成部分，它们的保护作用既取决于其Fab片段对病毒蛋白的结合，也取决于它们Fc片段所赋予的效应功能。即使福尔马林灭活的RSV或麻疹病毒疫苗等疫苗制剂对疾病有增强作用，但具有优化特性的中和抗体具有保护作用。
此外，疾病ADE的潜在机制可能是病毒特异性的，重要的是，临床标志物并不能区分严重感染和免疫增强。需要更多以机制为重点的研究，以确定包括SARS-CoV-2在内的病毒感染的小型动物和非人灵长类动物模型是否可以预测疫苗或被动抗体干预在人类中的潜在益处或风险。
优化这些模型需要通过了解人类自然感染中以及在疫苗和抗体在人体的评估中针对SARS-CoV-2的保护作用的相关因素。这种针对不同病毒性病原体的机制方面研究和体内研究是必不可少的，这样人们才能更好地准备面对未来的大流行。与此同时，有必要在人体临床试验中直接测试针对SARS-CoV-2和其他病毒性病原体的疫苗和抗体的安全性，并确定这些疫苗和抗体所赋予的保护作用的相关因素。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Ann M. Arvin et al. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2538-8.
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2538-8。
中和抗体通过靶向融合所需的病毒蛋白或在病毒附着后抑制融合，作用于与细胞表面受体结合的病毒进入蛋白。当不同的病毒进入蛋白具有相同的表位时，抗体可以交叉中和相关病毒。抗体还可以通过免疫球蛋白G（IgG）的Fab片段与病毒或受感染细胞表面上的病毒蛋白结合和它的Fc片段与免疫细胞表达的Fcγ受体（Fc gamma receptor）结合所引发的效应功能来消除病毒。介导FcγR和补体依赖性效应功能的抗体可能具有或不具有中和活性，可以识别不参与宿主细胞进入的其他病毒蛋白，并且可以不依赖于任何Fab介导的病毒抑制而在体内起到保护作用。
在FcR生物学的最新进展中，人们已发现了4种激活性FcγR---FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa---和一种抑制性FcγR，即FcγRIIb，它们具有不同的Fc配体特异性和细胞信号转导基序。新生儿Fc受体（FcRn）已被描述为通过树突细胞内吞免疫复合物支持抗体循环利用以及B细胞和T细胞免疫。自然杀伤细胞（NK）通过FcγR识别受感染细胞表面上的IgG:病毒蛋白复合物，来介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），而且髓细胞利用这些相互作用，通过抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）清除调理过的病毒颗粒和病毒感染细胞。
补体途径也被Fc与C1q的结合所激活，从而导致对病毒或感染细胞的调理和对骨髓细胞的招募。抗体效应功能也有助于体内抗病毒T细胞介导的免疫反应。值得注意的是，关于Fc效应功能的新知识导致了通过Fc修饰来改善被动抗体疗法，这些修饰减少或增强FcγR的相互作用，延长抗体半衰期，并可能增强抗原向T细胞的呈递，从而提供所谓的疫苗效应。
虽然它们在抵抗病原体感染中的重要性是毋庸置疑的，但对ADE的关注源于感染时存在的抗体可能会增加疾病的严重性。在20世纪60年代，在接受福尔马林灭活的RSV或麻疹病毒疫苗注射的儿童中，科学家们在临床上已经描述了通过抗体依赖机制增强疾病的严重性，此外人们也在因不同的登革热病毒血清型继发感染引起的登革出血热中也观察到这一现象。比如，抗体可能允许病毒进入携带FcγR的细胞，绕过特异性受体介导的细胞进入，这通常是在病毒降解后进行的，但是如果能产生子代病毒颗粒，则可能增强病毒感染。虽然由病毒-抗体-FcγR相互作用引发的细胞因子释放由于直接的抗病毒作用和免疫细胞招募也是非常有益的，但由病毒感染引发的组织损伤可能会加重。
虽然认识到免疫增强的其他机制也可能发生，但是在一篇近期发表在Nature期刊上的标题为“A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2”的评论类型文章中，来自美国Vir Biotechnology公司的研究人员综述与了解抗体依赖性机制的潜在风险及其对疫苗和抗体开发的影响有关的临床经验、体外分析和动物模型，这对阻止SARS-CoV-2大流行的全球灾难至关重要。
这些作者的目标是评估抗体介导的增强作用是由以下的原因造成的假设：i)低亲和力抗体与病毒进入蛋白结合，但具有有限的中和活性或者没有中和活性，ii) 具有ADE的抗体是由感染或接种一种密切相关的病原体血清型引起的，称为交叉反应抗体，或者iii)其他方面都有效的中和抗体在效价方面并非最优。这些作者评估是否有实验方法能够可靠地预测人类疾病的ADE，得出的结论是，情况并非如此。
评估潜在的疾病ADE的原则
使用ADE表示疾病严重程度的增强必须严格区别于感染的ADE，即复制、结合、摄取、细胞因子释放或体外检测到的抗体的其他活性。第一个原则是，如果没有证据证明抗体在更严重临床结果的发病机制中发挥作用，体外抗体依赖性作用不能代表或预测疾病的ADE。
第二个原则是，应谨慎判断用于评估人类多克隆抗体或单克隆抗体（mAb）的动物模型，这是因为IgG与FcR的结合是物种特异性的，补体激活也是如此。动物体内的抗体可能具有非常不同的特性，不能用来预测人类宿主体内的抗体特性，这是因为抗体的效应功能被抗体和免疫细胞之间的物种特异性相互作用所改变。动物也可能产生针对治疗性抗体的抗体，这会限制它的效力，或引起免疫病理。此外，鉴于大多数病毒具有高度的物种特异性，因此模型病毒株在动物体内的发病机制并不能完全反映人类感染。这些差异可能会错误地支持疫苗和抗体的保护作用或免疫病理作用。
第三个原则是，抗体反应的性质取决于免疫系统识别的病毒蛋白的形式，这决定着呈现出哪些表位。保护性抗体和非保护性抗体可能由同一蛋白的不同形式引起。
第四个原则是，在人体宿主中的致病机制针对不同的病毒甚至是某一特定病毒株之间都有很大的不同。因此，关于被动抗体或疫苗诱导的免疫力对临床结果的影响的研究结果不能有把握地从一种病毒性病原体推断到另一种。
很明显，经过多年的努力和大量的关注，对接种疫苗或施用抗病毒抗体后的疾病ADE的了解还不足以有信心地预测针对病毒感染的特定免疫干预会对人体产生负面的结果。尽管这些信息在COVID-19大流行中具有重要意义，但是体外检测并不能预测疾病ADE，而且大多数疫苗和抗体干预在动物模型中都显示出保护作用，但是表明提示着存在潜在疾病ADE的动物模型并不确定，确切的机制尚未确定。
结论
虽然ADE是一个令人关注的问题，但同样清楚的是，抗体是对这篇文章中讨论的所有病原体产生保护性免疫的基本重要组成部分，它们的保护作用既取决于其Fab片段对病毒蛋白的结合，也取决于它们Fc片段所赋予的效应功能。即使福尔马林灭活的RSV或麻疹病毒疫苗等疫苗制剂对疾病有增强作用，但具有优化特性的中和抗体具有保护作用。
此外，疾病ADE的潜在机制可能是病毒特异性的，重要的是，临床标志物并不能区分严重感染和免疫增强。需要更多以机制为重点的研究，以确定包括SARS-CoV-2在内的病毒感染的小型动物和非人灵长类动物模型是否可以预测疫苗或被动抗体干预在人类中的潜在益处或风险。
优化这些模型需要通过了解人类自然感染中以及在疫苗和抗体在人体的评估中针对SARS-CoV-2的保护作用的相关因素。这种针对不同病毒性病原体的机制方面研究和体内研究是必不可少的，这样人们才能更好地准备面对未来的大流行。与此同时，有必要在人体临床试验中直接测试针对SARS-CoV-2和其他病毒性病原体的疫苗和抗体的安全性，并确定这些疫苗和抗体所赋予的保护作用的相关因素。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Ann M. Arvin et al. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2538-8.
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