Cell：科学家成功设计出一种新型的毒蕈碱M1受体激动剂 有望潜在治疗阿尔兹海默病

2021年11月30日 讯 /生物谷BIOON/ --目前治疗阿尔兹海默病的方法是通过抑制乙酰胆碱酯酶来预防乙酰胆碱的分解，从而有效纠正有缺陷的胆碱能的传递，然而这些方法的临床疗效非常有限；另一种方法就是直接激活负责学习和记忆的胆碱能受体，M1-毒蕈碱乙酰胆碱(M1，M1-muscarinic acetylcholine)受体就是首选的靶点，但其应用一直受到了不良负面作用的阻碍。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“From structure to clinic： Design of a muscarinic M1 receptor agonist with potential to treatment of Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自格拉斯哥大学等机构的科学家们通过研究取得了从实验室到床边的突破性发现，他们希望相关研究结果能推动开发治疗阿尔兹海默病患者的新型疗法。

图片来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01316-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421013167%3Fshowall%3Dtrue

这篇研究报告中，研究人员首次描述了设计一种新型分子的过程，在实验室临床前和人类临床研究中，这种分子能选择性地靶向作用大脑中的特殊受体蛋白，这种新方法或许展现出了在开发新型药物来改善阿尔兹海默病患者大脑认知功能方面的潜力。目前并没有任何药物能组织或减缓阿尔兹海默病的进展，然而有一些药物却能恢复早期痴呆症患者的记忆缺失并改善其认知功能，但这些药物通常并不有效，而且还会产生一定的副作用，这或许就限制了其在临床实践中的应用。

研究人员重点关注的这种分子能选择性靶向作用大脑中名为M1-毒蕈碱乙酰胆碱受体（M1受体）的受体分子，其在机体记忆和认知功能发挥过程中扮演着重要角色，随后的转化医学研究检测了一种假设，即诸如此类分子是否能保留认知效益并缺乏剂量限制的副作用。通过密切合作后，研究人员表示，尽管M1受体与其它类型的毒蕈碱受体非常相似，但利用对M1受体3D结构的详细理解，他们有望成功设计出一种选择性极强的调节自，这种方法称之为基于结构的药物设计或SBDD。

随后的临床前研究证实，所设计的分子能够保留改善记忆的最佳特性，同时还能最大限度地减少与此前尝试靶向作用M1受体所产生的副作用。临床研究表明，M1选择性候选临床药物HTL9936，在健康志愿者的有意义剂量下显示出了副作用的降低。这些研究成果证实了研究人员利用受体3D结构所开发的新方法的假设和剂量，其或有望应用于M1受体来帮助开发治疗阿尔兹海默病的新型药物疗法，并具有一定的意义来突出解决与多种疾病相关的其它GPCRs的新方法。

图片来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01316-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421013167%3Fshowall%3Dtrue

本文中，研究者所描述的方法能帮助设计具有优越特性且能用来治疗阿尔兹海默病和其它痴呆症患者疾病症状的新型分子，并有望进行临床前的应用。研究者Andrew Tobin教授说道，这是一种真正的从实验室到临床床边的研究发现，目前研究人员已经进行了多年研究，他们很高兴能通过联合研究来开发出出一种高度复杂的药物设计方法，通过激活大脑中的记忆和认知中心，来改善阿尔兹海默病患者的治疗。

研究人员非常高兴未来有望开发出治疗诸如阿尔兹海默病等机体认知障碍的新型疗法，这体现了研究者的核心愿景，即应用SBDD来开发针对挑战性靶点的新型药物，并通过临床前和临床研究来回答关键的转化医学问题，综上，本文研究中研究人员开发了一种新型策略来靶向作用困难的GPCR靶点从结构到临床的应用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Alastair J.H. Brown，Sophie J. Bradley，Fiona H. Marshall, et al. From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with potential to treatment of Alzheimer's disease, Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.11.001