NEJM：世界首次！在子宫内成功治疗罕见遗传病

这个患有严重的 1 型脊髓性肌萎缩症（SMA-1）的小女孩，没有表现出任何运动神经元疾病的迹象，已经快三岁的她，已远超 SMA-1 患者仅 8.5 个月的中位生存期。

而这一切，源于她尚在母亲子宫中就接受了一种基因靶向药物的治疗，她也是第一个在子宫内接受罕见遗传病治疗的人，出生后，她仍在继续用药，如今，她已出生 30 个月，她遗传的致病运动神经元疾病得到了有效治疗。

2025年2月19日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了这一治疗研究。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种毁灭性的运动神经元疾病，其主要特征是运动神经元死亡、肌肉失神经支配和肌肉无力，患者通常在 2 岁前因呼吸衰竭而死亡。该疾病由 SMN1 基因功能缺失突变，导致无法产生足够的 SMN 蛋白，而 SMN2 基因也能产生少量 SMN 蛋白，SMN2 基因拷贝数与疾病的严重程度负相关，SMN2 仅为 1 个或 2 个拷贝时，患者表现为严重的 1 型脊髓性肌萎缩症（SMA-1），此类患者的中位生存期仅 8.5 个月。

这名小女孩尚在母亲腹中时，因存在患有严重的 1 型脊髓性肌萎缩症（SMA-1）风险而接受羊膜穿刺术进行检测，她此前已有一名兄长（已故）经基因检测确诊为 SMA-1。检测结果显示，胎儿的 SMN1 基因零拷贝（确诊患有 SMA），且 SMN2 基因仅两个拷贝（拷贝数越少越严重），这表明其患有严重的 SMA-1。  

利司扑兰（Risdiplam）是罗氏公司开发的一种调控 SMN2 基因剪接的小分子口服药物，可提高脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的 SMN 蛋白水平，从而改善疾病表现。动物模型研究显示，利司扑兰能够突破胎盘屏障，在胎儿中枢神经系统达到治疗浓度，这支持了其用于产前治疗的可行性。  SMA 的运动神经元变性始于妊娠 18-24 周，在此之前治疗可能更大程度地挽救尚未凋亡的运动神经元。  

基因诊断确诊后，胎儿的父母建议医生在孩子出生前就开始治疗，因为他们此前已经因为这种疾病失去了一个孩子。针对他们的情况，FDA 批准了这种子宫内治疗。这位母亲在妊娠 32 周时开始连续 6 周每天服用利司扑兰，而这名婴儿在出生后第 8 天开始每天服用利司扑兰至今，截至 2025 年 2 月，她已出生 30 个月，这也远超 SMA-1 患者的中位生存期，而她目前没有表现出任何运动神经元疾病的迹象。

检测结果显示，治疗期间，母体血液中药物浓度为 14 ng/mL，脐带血中浓度为 9.7 ng/mL。羊水中浓度为 4.6 ng/mL，这表明利司扑兰确实可以通过胎盘，但胎儿暴露量低于母体。婴儿血液中 SMN 蛋白水平显著高于基线水平，婴儿血浆中磷酸化重链神经丝蛋白（pNfH）水平下降，说明神经元损伤减轻。

在出生后 30 个月时，未出现肌张力低下、反射消失等典型的 SMA 症状，且神经肌肉发育正常。此外，患者出现了双侧视神经发育不良伴轻度近视，左中脑发育不良致右侧轻偏瘫以及全面性发育迟缓。研究团队认为这些发育异常是因为治疗时已经出现了部分发育问题，与治疗药物无关。因此，未来可进一步探索孕早期治疗能否进一步预防发育异常。

该研究记录了首例尚在子宫中的胎儿接受利司扑兰治疗的案例，标志着神经肌肉退行性疾病的子宫内干预的里程碑，若疗效及安全性获进一步验证，或将改写 SMA 的临床管理范式。