下一代免疫调控药物，会是“免疫机器人”吗？

免疫系统，一个由细胞、组织和器官组成的复杂网络，是人类维持自身健康的重要组成部分。

无论是癌症、糖尿病以及阿尔茨海默病等非传染性疾病，还是结核病、疟疾和埃博拉出血热等传染性疾病，免疫系统对于疾病的发生、发展和结局都具有重要的影响。显然，全面了解人类免疫系统的组成及作用机制，对于我们开发各种新药，战胜各种疾病具有重要的意义。

在过去的近一个世纪时间里，人类学会了使用疫苗以及多种免疫调节药物来调节自身的免疫力，从而预防或治疗疾病。但是目前人类免疫治疗药物研发仍面临巨大挑战，主要原因在于人类对于免疫系统作用基础机制的了解，依旧非常有限[1]。

由于人类免疫系统的庞大规模和复杂性，全面了解其机制显然是非常困难的。

好在近年来生物医学与人工智能交叉产生的生物计算技术大幅发展，为我们提供了开展这项雄心勃勃的努力所需的重要工具，使得我们在破解免疫密码、自动设计全新药物、治疗复杂疾病上迈入到新的历史阶段。

目前，癌症免疫治疗是人类探索最多的领域。肿瘤免疫组学是指利用免疫基因组学、免疫蛋白质组学、免疫生物信息学等反映肿瘤免疫状态的多组学数据，对肿瘤免疫微环境进行综合的研究。依托于新一代测序技术快速发展，高通量基因组和转录组数据可用于计算免疫细胞丰度和预测肿瘤抗原。然而，由于批量测序代表了异质细胞群的平均特征，它无法区分不同的细胞亚型。

随着计算机技术的发展，人工智能已经在全球各个领域得到应用，医学领域也不例外。

科学家和临床医生正在广泛关注机器学习尤其是深度学习在疾病诊断、预后和治疗反应预测中的应用。

在肿瘤免疫方面，人工智能已经可以帮助临床医生更好地分析与肿瘤微环境相关的肿瘤免疫学特征和患者对免疫治疗的反应。

以肿瘤抗原预测为例，简洁准确的肿瘤抗原预测，对于个性化肿瘤疫苗的研究和制造非常重要。由于目前预测抗原呈递的工具大多是通过体外结合亲和力数据训练的，忽略了其他因素，如基因表达、蛋白酶体切割及抗原加工影响，从而导致了较高的假阳性率。考虑到上述因素，需要一个包含可靠训练数据和先进算法框架的稳健新抗原预测模型。近年来，已有众多学者开发了一系列的人工智能算法用于肿瘤抗原预测，并显示出良好的性能。

显然，随着人工智能等新兴技术的巨大飞跃，人类正在以前所未有的深度剖析肿瘤免疫。在批量测序时代，通过人工智能算法预测肿瘤免疫，使人类能够更好地探索肿瘤免疫细胞的个体浸润模式[2]。

同时，包括预测异常肽、HLA分型和预测肿瘤抗原-MHC结合亲和力，使用人工智能及免疫基因组学技术预测的肿瘤抗原开发的个性化肿瘤疫苗，已在临床前和临床研究中证明了可靠的疗效。

以上种种进展都证明，AI正在“填补”人类对复杂免疫系统的认知空白，让我们不断趋近“全面了解人类免疫机制”这一目标，而这正是创造更有效的癌症免疫疗法以及治疗许多其他疾病的重要基础。

在上文所提到的高度复杂的免疫系统中，蛋白质是不可忽视的核心存在。

具有三维结构的蛋白质利用氨基酸的排列组合来实现其自身功能，是人类生命活动重要的组成部分。

其中，蛋白质的空间结构及化学组成，是期发挥自身功能的基础。例如，酶活性位点可能涉及氢键氨基酸残基网络，以诱导化学环境进行催化。

对蛋白质高度协调的序列-结构-功能关系的理解，能够让我们全面了解人类生命活动的机制，并设计全新的蛋白质，满足人类需求[3]。

在这个过程中，通常需要建立3D结构模型来满足设计目标衍生的功能约束，并且需要精确的能量模型来指导模拟系统中原子的运动。随着深度学习算法以及生物计算大模型的出现，蛋白质设计得以快速发展[4]。

结构生成领域，用于结构设计的深度学习工具可以通过自主建模产生逼真的蛋白质骨架。例如，蛋白质笛卡尔坐标可以表示为几何测量的一维列表，包括沿聚合物主链的距离、角度和二面角，或每对残基的二维配对矩阵。这些描述符对于分子的平移和旋转是不变的，使其成为常见深度学习架构的理想输入特征或输出预测。

序列设计领域，为给定的3D结构设计序列的任务通常称为逆折叠问题。经典蛋白质设计旨在通过基于马尔可夫链蒙特卡罗的侧链身份和构象搜索最小化目标结构的能量，从而最大化P（序列丨结构）。传统设计方法的一些局限性包括缺乏序列多样性和设计多体交互的能力。设计的序列倾向于收敛于输入主干；虽然从优化的角度来看需要收敛，但它固有地限制了输出，并且不考虑蛋白质结构的灵活性和动态性。

深度学习可以潜在地解决上述限制。寻找序列设计问题解决方案的关键是最大化固定骨架下氨基酸的联合概率，由于氨基酸组合的离散性和崎岖的能量景观，通常通过抽样来优化联合概率。与传统的分子力学建模方法相比，使用深度学习方法将序列引入蛋白质结构可能会引入更多可变序列，因为化学环境被视为条件先验而不是硬球几何形状。从数据衍生的氨基酸概率谱产生的序列，也可能与进化揭示的多样性更好地吻合。

折叠优化领域，从头设计蛋白质的目的是设计一个可以折叠成所需构象的序列。由于序列不仅需要满足热力学要求还需要满足动力学要求，使这一领域变得非常复杂。因此，理想的设计程序将涉及为特定的固定构象设计序列，同时进行“折叠模拟”以评估蛋白质是否可以折叠成所需的构象，以及具有相似的替代构象或更低的自由能。

按照传统的方法，从分子动力学到扩展链模拟全原子折叠方式，需要消耗巨大的计算量，无疑让众多学者忘而却步。同时，这种方法仍然存在一些问题，例如需要数千个独立的马尔可夫链蒙特卡罗轨迹来评估构象景观，以及它不适用于具有长或非理想环的蛋白质。

而深度学习可以帮助解决这些问题。它可以通过学习确定折叠的序列约束间接地解决该问题，或者通过对构象景观分布进行建模直接解决该问题。

显然，随着深度学习方法的出现，通过神经网络模型对蛋白质序列和结构信息进行隐式整合成为可能，这不仅导致了蛋白质结构预测的重大突破，基于结构的蛋白质设计也得以快速发展[5]。

这些算法的成功应用，都指向蛋白质工程的一个非常令人兴奋的未来，那就是在生物计算时代我们能以更加高效率、低成本的方式去设计全新的蛋白质。

那么，在可预见的未来，前沿技术的进步、融合又会催生什么样的产品形态出现呢？

最近，国内生物计算公司百图生科给出了一个特别的回答——“免疫机器人ImmuBot”。

这家由百度创始人李彦宏于2020年创立的生物计算公司，于当年9月9日对外宣布了ImmuBot，一种前所未有的蛋白质药物形态。

作为中国首家生物计算引擎驱动的创新药物研发平台，百图生科基于多组学免疫图谱、蛋白质/免疫计算大模型、高通量免疫模拟实验系统等突破创新技术，利用其世界领先的生物计算引擎，重头设计了这种全新蛋白质药物ImmuBot，将为数十种免疫相关疾病的治疗提供新的解决方案。

据介绍，ImmuBot由多个免疫功能弹头、组织导航弹头、微环境传感器、可编程控制器等构件以积木化拼接而成，可程序化地调控多个靶点，从而实现对免疫系统的精准重编程。

基于人工智能的强大能力，ImmuBot为每一个靶点配备了恰当亲和力、精准定表位、精准功能激发的高性能弹头，并可实现相对其他同族蛋白的高特异性设计，从而极大提高有效性和安全性。

同时，基于生物计算引擎的靶点组合挖掘和多弹头桥接药物设计，ImmuBot可实现对多个组织特异性靶点、免疫功能靶点的组合靶向，使其具备强大的精准靶向、免疫细胞招募、作用于多个免疫机制、防止耐药逃逸等功能优势。

此外，通过创新蛋白质设计，ImmuBot可以实现对人体微环境、细胞因子等的传感器感知，实现AND、OR、IF等条件触发功能，从而实现在特定疾病微环境内激活、针对患者情况选择性激活、序贯弹头激活等高级功能，实现对免疫系统的精准重编程。

值得注意的是，每个ImmuBot均由多个免疫功能弹头、组织导航弹头、微环境传感器、可编程控制器在适合的底座上由生物计算引擎组装而成，各类构件均可预制、多次复用、快速组装，不仅确保了单体药物的最佳性能，而且带来整体药物研发10-100倍的效率提升，为针对细分人群、疾病亚型的精细化药物设计带来新的可能。

弹头高性能，组合多靶向，编程式控制，构件式组装，这些独特优势让ImmuBot得以实现传统抗体药物无法实现的复杂作用机制，从而为大量未被满足的临床需求提供新的解决方案。

目前，百图生科已启动超过50个ImmuBot相关的靶点、构件和药物管线研发，目标疾病覆盖胃癌、肝癌、结直肠癌等多种肿瘤和炎症性肠病、NASH等多种自身免疫性和纤维化疾病。

另外，通过卓越开发者生态平台，百图生科还与全球药企、学术机构、临床机构合作，探索“ImmuBot”免疫机器人的更多可能，包括全新靶点发现，细分病种药物研发，以及与小分子、细胞和基因疗法的偶联药物等，现已有30余个联合研发项目在进行中。多种不同构型的ImmuBot机器人也已正在依次集结，整装待发。

当然，通过生物计算解码免疫，实现人类免疫系统重编程，注定是一条充满挑战的探索之路，但随着前沿技术的快速发展和深度融合，全球近十亿患者必将迎来新的希望。

参考文献：

1.   Pandya S, Thakur A, Saxena S, et al. A Study of the Recent Trends of Immunology: Key Challenges, Domains, Applications, Datasets, and Future Directions. Sensors (Basel). 2021;21(23):7786. Published 2021 Nov 23.

2.   Xu Y, Su GH, Ma D, Xiao Y, Shao ZM, Jiang YZ. Technological advances in cancer immunity: from immunogenomics to single-cell analysis and artificial intelligence. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):312. Published 2021 Aug 20.

3.   Huang PS, Boyken SE, Baker D. The coming of age of de novo protein design. Nature. 2016;537(7620):320-327.

4.   Ovchinnikov S, Huang PS. Structure-based protein design with deep learning. Curr Opin Chem Biol. 2021;65:136-144.

5.   Gao W, Mahajan SP, Sulam J, Gray JJ. Deep Learning in Protein Structural Modeling and Design. Patterns (N Y). 2020;1(9):100142. Published 2020 Nov 12.