CCR：顶级癌症研究机构MSKCC发布的免疫治疗获得性耐药数据，让人大跌眼镜

免疫治疗虽好，但熟悉它的读者们也都清楚，现在临床用的PD-1/L1抑制剂也绝不是无所不能的，能够“达到缓解、持久获益、长期生存”的患者仍然是少数。

而制约当前免疫治疗的一大瓶颈，就是达到缓解的患者仍可能出现耐药，就在前几天，免疫治疗的先驱陈列平教授，还发文“反思”了这类获得性耐药问题。

那获得性耐药的威胁到底有多大呢？纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）团队近期在Clinical Cancer Research上发表的一项最新分析，也把奇点糕惊到了：经免疫治疗达到缓解的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，获得性耐药发生率竟高达46%！

不过研究同时也显示，其中56%的获得性耐药，实际上仍属于可控的“寡进展/寡耐药”，对这些患者采用有效的局部治疗，仍能带来较长久的疾病控制和生存获益，相比病情全面进展的耐药患者，情况还是好多了[1]。

获得性耐药本身不是什么新概念，对EGFR、ALK这些大名鼎鼎的肺癌驱动基因突变进行靶向治疗，耐药基本上是虽迟但到，所以靶向药物也要不断推陈出新，甚至还要用上针对旁路耐药机制的其它药物。

但在免疫治疗中，获得性耐药还没有得到足够的重视，大家的关注点更多还是提高客观缓解率，从而让更多患者获益，所以有关获得性耐药发生率、发生模式和患者预后的报告都还比较少[2]。

所以本次来自MSKCC这种权威医疗中心的大样本数据，才显得非常难能可贵，研究者们纳入了2011-2018年期间，在MSKCC接受PD-1/L1抑制剂治疗（含联合CTLA-4抑制剂的治疗，但排除联合化疗）的全部1536例NSCLC患者。

其中在分析患者的耐药模式时，研究者们借用了NSCLC靶向治疗中“寡进展/寡耐药”的概念，这是指患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗期间，有≤3个新发或出现进展的病灶，但还没有大范围进展的情况[3]。

从一些靶向治疗研究来看，在原有治疗的基础上配合放疗、消融、手术等局部治疗，能够改善寡进展患者的预后[4-5]。换成免疫治疗，情况是否还会如此呢？

那就要看本次MSKCC团队的分析数据了，在全部1536例患者中，有312例经PD-1/L1抑制剂治疗达到部分缓解（PR），对应的缓解率约为20%，而其中143例（46%）发生的病情进展符合获得性耐药标准。

46%的获得性耐药发生率确实非常高，而其中有56%（80例）是寡进展/寡耐药，49例患者只有1个新发或出现进展的病灶。就此研究者提出了一个假设：寡进展与全面进展的人群，可能反映了免疫治疗两种完全不同的获得性耐药机制。

从基线特征来看，寡进展与全面进展患者只在肿瘤突变负荷（TMB）上存在显著差异，但寡进展患者的肿瘤缩小幅度相对更大，耐药出现得整体也相对更晚。

最重要的，还是两组患者的预后差异巨大：总生存期（OS）数据方面，寡进展患者中位OS可达28个月，显著优于全面进展患者的10个月（HR=0.40），无进展生存期方面也有类似的优势。

而寡进展患者在继续免疫治疗的同时，还接受放疗等局部治疗，才是生存获益的关键，接受治疗的患者死亡风险相比不治疗的患者下降了52%（HR=0.48），而且有一部分患者病情能够稳定控制超过两年。

总而言之，免疫治疗后出现局部的病情进展，并不意味着患者就无路可走，局部治疗仍然是有效控制病情的手段，而接下来科学家们要做的，则是真正区分寡进展和全身进展的背后原因，从而找到再次破敌的办法，魔高一尺、道高一丈嘛。

参考文献：

1.Schoenfeld A J, Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1 blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

2.Zhuo N, Liu C, Zhang Q, et al. Characteristics and prognosis of acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in gastrointestinal cancer[J]. JAMA network open, 2022, 5(3): e224637.

3.West H. Management of Oligometastatic Disease in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Clinics in Chest Medicine, 2020, 41(2): 249-258.

4.Hu C, Wu S, Deng R, et al. Radiotherapy with continued EGFR‐TKIs for oligoprogressive disease in EGFR‐mutated non‐small cell lung cancer: A real‐world study[J]. Cancer Medicine, 2022.

5.Xu Q, Liu H, Meng S, et al. First-line continual EGFR-TKI plus local ablative therapy demonstrated survival benefit in EGFR-mutant NSCLC patients with oligoprogressive disease[J]. Journal of Cancer, 2019, 10(2): 522-529.