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CCR:顶级癌症研究机构MSKCC发布的免疫治疗获得性耐药数据,让人大跌眼镜

来源:奇点糕 2022-08-11 15:00

免疫治疗虽好,但熟悉它的读者们也都清楚,现在临床用的PD-1/L1抑制剂也绝不是无所不能的,能够“达到缓解、持久获益、长期生存”的患者仍然是少数。

免疫治疗虽好,但熟悉它的读者们也都清楚,现在临床用的PD-1/L1抑制剂也绝不是无所不能的,能够“达到缓解、持久获益、长期生存”的患者仍然是少数。

 

而制约当前免疫治疗的一大瓶颈,就是达到缓解的患者仍可能出现耐药,就在前几天,免疫治疗的先驱陈列平教授,还发文“反思”了这类获得性耐药问题

 

那获得性耐药的威胁到底有多大呢?纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)团队近期在Clinical Cancer Research上发表的一项最新分析,也把奇点糕惊到了:经免疫治疗达到缓解的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,获得性耐药发生率竟高达46%!

 

不过研究同时也显示,其中56%的获得性耐药,实际上仍属于可控的“寡进展/寡耐药”,对这些患者采用有效的局部治疗,仍能带来较长久的疾病控制和生存获益,相比病情全面进展的耐药患者,情况还是好多了[1]。

 

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获得性耐药本身不是什么新概念,对EGFR、ALK这些大名鼎鼎的肺癌驱动基因突变进行靶向治疗,耐药基本上是虽迟但到,所以靶向药物也要不断推陈出新,甚至还要用上针对旁路耐药机制的其它药物。

 

但在免疫治疗中,获得性耐药还没有得到足够的重视,大家的关注点更多还是提高客观缓解率,从而让更多患者获益,所以有关获得性耐药发生率、发生模式和患者预后的报告都还比较少[2]。

 

所以本次来自MSKCC这种权威医疗中心的大样本数据,才显得非常难能可贵,研究者们纳入了2011-2018年期间,在MSKCC接受PD-1/L1抑制剂治疗(含联合CTLA-4抑制剂的治疗,但排除联合化疗)的全部1536例NSCLC患者。

 

其中在分析患者的耐药模式时,研究者们借用了NSCLC靶向治疗中“寡进展/寡耐药”的概念,这是指患者在接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗期间,有≤3个新发或出现进展的病灶,但还没有大范围进展的情况[3]。

 

从一些靶向治疗研究来看,在原有治疗的基础上配合放疗、消融、手术等局部治疗,能够改善寡进展患者的预后[4-5]。换成免疫治疗,情况是否还会如此呢?

 

那就要看本次MSKCC团队的分析数据了,在全部1536例患者中,有312例经PD-1/L1抑制剂治疗达到部分缓解(PR),对应的缓解率约为20%,而其中143例(46%)发生的病情进展符合获得性耐药标准。

 

46%的获得性耐药发生率确实非常高,而其中有56%(80例)是寡进展/寡耐药,49例患者只有1个新发或出现进展的病灶。就此研究者提出了一个假设:寡进展与全面进展的人群,可能反映了免疫治疗两种完全不同的获得性耐药机制。

 

从基线特征来看,寡进展与全面进展患者只在肿瘤突变负荷(TMB)上存在显著差异,但寡进展患者的肿瘤缩小幅度相对更大,耐药出现得整体也相对更晚。

 

最重要的,还是两组患者的预后差异巨大:总生存期(OS)数据方面,寡进展患者中位OS可达28个月,显著优于全面进展患者的10个月(HR=0.40),无进展生存期方面也有类似的优势。

 

而寡进展患者在继续免疫治疗的同时,还接受放疗等局部治疗,才是生存获益的关键,接受治疗的患者死亡风险相比不治疗的患者下降了52%(HR=0.48),而且有一部分患者病情能够稳定控制超过两年。

 

总而言之,免疫治疗后出现局部的病情进展,并不意味着患者就无路可走,局部治疗仍然是有效控制病情的手段,而接下来科学家们要做的,则是真正区分寡进展和全身进展的背后原因,从而找到再次破敌的办法,魔高一尺、道高一丈嘛。

 

参考文献:

1.Schoenfeld A J, Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1 blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

2.Zhuo N, Liu C, Zhang Q, et al. Characteristics and prognosis of acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in gastrointestinal cancer[J]. JAMA network open, 2022, 5(3): e224637.

3.West H. Management of Oligometastatic Disease in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Clinics in Chest Medicine, 2020, 41(2): 249-258.

4.Hu C, Wu S, Deng R, et al. Radiotherapy with continued EGFR‐TKIs for oligoprogressive disease in EGFR‐mutated non‐small cell lung cancer: A real‐world study[J]. Cancer Medicine, 2022.

5.Xu Q, Liu H, Meng S, et al. First-line continual EGFR-TKI plus local ablative therapy demonstrated survival benefit in EGFR-mutant NSCLC patients with oligoprogressive disease[J]. Journal of Cancer, 2019, 10(2): 522-529.

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