Nat Cancer：科学家发现一种参与早期黑色素瘤转移的新机制

2021年11月29日 讯 /生物谷BIOON/ --分泌的细胞外囊泡（EVs）会影响肿瘤微环境并促进癌细胞的远端转移；近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Melanoma-derived small extracellular vesicles induce lymphangiogenesis and metastasis through an NGFR-dependent mechanism”的研究报告中，来自西班牙国立癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，名为NGFR的分子或能驱动黑色素瘤早期转移的整个过程，阻断该分子或能明显降低癌细胞在动物模型中的转移，这种降低利用THX-B分子就能实现，该分子目前正在测试用于其它的疾病，未来其有望加速在癌症治疗方面的应用。

在小鼠淋巴结中，淋巴管（绿色）和肿瘤外泌体（红色）或能指导黑色素瘤早期转移。

图片来源：CNIO

研究者Hector Peinado说道，我们不仅能看到肿瘤内部发生的变化，还能看到其外部的变化；肿瘤如何通过操控环境来不断进展是科学家们几十年来试图去解决的一个大难题，为了抵御肿瘤，研究人员重点研究了其内在的行为，但并未研究其周围的环境。研究者Peinado主要对参与癌症转移进展的机制进行研究，包括被肿瘤所释放的名为外泌体的纳米颗粒是如何操控肿瘤微环境来促进癌症转移的；这篇研究报告中，研究人员重点分析了促进黑色素瘤进展的关键过程是如何发生的，外泌体能前往淋巴结（癌症转移最初发生的位点），并在那里远程准备一个有利的环境（即转移前生境）从而用于转移。

研究者观察到，NGFR分子能驱动整个过程发生，他们认为NGFR能作为早期黑色素瘤转移的一种新型生物标志物，从而来界定风险患者群体并预测癌症的转移；前哨淋巴结中大量表达NGFR的转移性细胞往往与患者较差的预后直接相关。与其它皮肤癌不同，黑色素瘤是一种最具侵袭性的皮肤癌，其可以在原发性病灶非常小的情况下就发生转移。目前研究人员尚未发现早期的疾病标志物或疾病预测标志物，因此利用NGFR生物标志物来发现早期和准确的诊断方法或能明显改善患者的预后。

转移是90%癌症死亡的原因，在大多数情况下，患者都是发现地太晚；如果能在肿瘤开始发生转移时就对其有效识别的话，那么就能及时采取措施来治疗并有效抑制癌症发生转移。尽管科学家们在30多年前就发现了外泌体（包括肿瘤细胞在内的所有细胞类型都会释放的一种纳米囊泡），但直到近几年其才被科学家们开始广泛研究。早在2012年，研究者Peinado就揭示了肿瘤细胞是如何释放外泌体的，外泌体能将生物学信息传递到周围环境中，甚至在肿瘤细胞自身穿过机体之前就能对其进行指导并促进癌细胞发生转移。如今研究人员都知道，肿瘤与局部环境和机体其它部位之间的交流沟通对于理解癌症及其并发症的发生至关重要。

黑色素瘤细胞与其它肿瘤的许多细胞一样，主要会通过血液循环和淋巴系统来在体内移动和扩散，这些循环肿瘤细胞能在淋巴结中（淋巴结能扮演一种储存库的角色）定居并在那里产生变化，从而形成有利于癌细胞在其它器官中定植的转移前生境。本文研究中，研究人员重点关注了能被称之为转移最早起阶段的机制。经过7年的广泛分析后，研究者发现，黑色素瘤细胞所释放的外泌体能被淋巴结中的淋巴内皮细胞所招募；而在这些细胞中，外泌体则能通过NGFR分子来促进淋巴管进一步分支以及肿瘤细胞的粘附，这就会促进癌细胞生存并迁移到远端位点；黑色素瘤还会分泌携带NGFR的外泌体从而操控淋巴内皮细胞的行为并促进转移。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s43018-021-00272-y

研究人员知道，开始发生转移的黑色素瘤细胞会增加NGFR的产生，但他们并不清楚NGFR在外泌体中所扮演的角色以及在肿瘤外部环境中所产生的影响。当研究者发现了该分子在早期黑色素瘤转移过程中发挥的作用后，他们决定开始研究在小鼠机体肿瘤细胞扩张过程中阻断该分子的功能所产生的后果，为了做到这一点，他们利用了一种遗传学手段来从外泌体中消除NGFR分子，同时还使用了一种药理学手段，即使用NGFR抑制剂THX-B；在这两种情况下，癌症的转移都大幅下降了，这或许就有望帮助研究者开发新型疗法来抵御癌症转移。

研究者表示，这有可能成为首批治疗手段，来在最早期阶段解决癌症的转移。如今抑制剂THX-B正在用于其它疾病的研究，比如糖尿病视网膜病变，但其在癌症治疗中的有效性尚未被研究。目前研究人员正在研究来确定其是否能进行有效的临床应用，这些研究结果或能扩展到阻断其它过表达NGFR的肿瘤中癌细胞的转移。

本文研究还表明，淋巴结中彪啊NGFR的转移性细胞的数量或许能帮助预测黑色素瘤患者机体中疾病的进展，对淋巴结中的这些细胞进行分析或能作为一种疾病进展和早期诊断的重要生物标志物。综上，本文研究结果表明，黑色素瘤衍生的胞外囊泡结构或能分泌NGFR分子，从而就会增强淋巴结转移前生境的形成和转移的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

García-Silva, S., Benito-Martín, A., Nogués, L. et al. Melanoma-derived small extracellular vesicles induce lymphangiogenesis and metastasis through an NGFR-dependent mechanism. Nat Cancer (2021). doi：10.1038/s43018-021-00272-y