CANCER RES：淋巴PD-L1表达可限制肿瘤特异性CD8+T细胞反应

2021年8月4日 讯 /生物谷BIOON/  PD-L1/PD-1轴的全身性抑制促进了CD8+对LECs（淋巴内皮细胞）表达的自身抗原酪氨酸酶的反应，表明PD-L1参与了外周耐受。然而，由LECs特异性表达的PD-L1的功能目前尚不清楚。在肿瘤免疫中，已有研究证明肿瘤相关的LECs可以上调小鼠肿瘤模型中的PD-L1表达，可能是对肿瘤微环境中产生的IFN-γ的应答。



淋巴结(LN)内的淋巴内皮细胞(LEC)通过MHC-I上的自身抗原呈递和包括PD-L1 (CD274)在内的T细胞抑制分子的组成性表达介导了外周耐受。肿瘤相关的LECs也上调PD-L1，但淋巴PD-L1表达在肿瘤免疫中的具体作用尚不清楚。近来Nikola Cousin教授及其团队开展了有关淋巴表达PD-L1对肿瘤免疫过程影响的研究，揭示了肿瘤细胞免疫的机制。



在本研究中，研究人员构建了一个缺乏淋巴PD-L1表达的小鼠模型，并将两种原位肿瘤模型(B16F10黑色素瘤和MC38大肠癌)移入这些小鼠体内。在两种肿瘤模型中，淋巴PD-L1缺乏导致肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性CD8+ T细胞的持续增殖，在MC38模型中减少了原发肿瘤的生长，在B16F10模型中增加了过继T细胞治疗的疗效。值得注意的是，淋巴PD-L1主要通过诱导肿瘤特异性CD8+中央记忆T细胞凋亡来发挥作用。

研究结果表明LECs通过PD-L1抑制肿瘤特异性免疫，这可能解释了为什么一些肿瘤微环境中没有PD-L1表达的癌症患者仍然对PD-L1/PD-1靶向免疫治疗有反应。此前有研究表明，在体外，LECs可以触发CD8+ T细胞的凋亡。因此，PD-L1小鼠肿瘤特异性CD8+ T细胞的增加可能是由于体内诱发凋亡程序的减少。另外敲除淋巴PD-L1表达后，在B16-ova黑色素瘤小鼠的淋巴结中，发现卵巢特异性和PMEL特异性CD8+ T细胞的凋亡均显著减少，而Ki67的表达未受影响。令人惊讶的是，进一步分析肿瘤特异性CD44+、CD62L效应记忆(TEM)、CD44+ CD62L中央记忆(TCM)和CD44-、CD62L-原始CD8+ T细胞的凋亡率，发现淋巴PD-L1主要影响TCM（中央记忆）细胞的凋亡。


  淋巴PD-L1诱导肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性CD8+中央记忆T细胞凋亡

虽然有研究表明肿瘤细胞的PD-L1表达足以削弱肿瘤免疫功能，但目前大多数研究认为宿主PD-L1表达是至关重要的。与此同时，肿瘤细胞的PD-L1表达并不是PD-1/PD-L1靶向治疗疗效的可靠预测因子，表明宿主细胞的PD-L1表达可能与肿瘤免疫和免疫治疗结果同样相关(甚至更相关)。