PNAS：研究发现脂肪细胞葡萄糖感应调节能量代谢新机制

近日，中国科学院上海营养与健康研究所联合西南医科大学附属医院，阐明了葡萄糖作为信号分子对脂肪细胞能量代谢的转录调控机制，揭示了CREB/ATF碱性亮氨酸拉链转录因子（CREBZF）是脂肪细胞感知葡萄糖信号通路中的关键因子。相关研究成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

脂肪组织在机体维持物质及能量代谢稳态过程中颇为重要。白色脂肪细胞可将过剩能量进行储存，棕色及米色脂肪细胞则可通过产热作用帮助机体维持体温。脂肪产热过程可消耗大量能量，因此激活脂肪细胞的产热能力可能是解决能量过剩造成肥胖及相关代谢问题的重要途径。葡萄糖是脂肪细胞产热过程中的重要供能物质，然而，葡萄糖在被细胞摄入后是否能作为信号分子参与调控产热过程并不清楚。

为了探究葡萄糖在脂肪组织产热过程中的调控作用，研究人员将处于饥饿状态的小鼠置于4℃低温环境诱导脂肪组织产热程序，发现葡萄糖注射显著增强小鼠体温维持能力，并且特异性促进皮下米色脂肪细胞产热相关基因的表达。此外，研究发现体外葡萄糖处理显著增强小鼠原代脂肪细胞及细胞系中产热基因的表达，表明葡萄糖作为信号分子参与产热基因的转录调控，而且CREBZF的蛋白水平同样受葡萄糖信号诱导增加。

研究进一步发现，葡萄糖信号通过乙酰基转移酶CBP/p300对CREBZF蛋白赖氨酸208位点进行乙酰化修饰，增强CREBZF的蛋白稳定性；相反，去乙酰化酶HDAC3则可去除该位点的乙酰基团，进而降低细胞内CREBZF的蛋白含量。此外，葡萄糖激活的CREBZF与下游产热调控关键因子PGC-1α结合，抑制其转录活性，从而起到对脂肪细胞产热能力的抑制作用。

在低温条件对CREBZF脂肪特异性敲除小鼠给予葡萄糖后，敲除小鼠的产热能力及体温进一步增加，表明CREBZF受葡萄糖信号激活后，可能帮助脂肪组织的能量代谢状态稳定在较高水平，同时避免过度能量消耗造成组织损伤。生理条件下，葡萄糖诱导的CREBZF可能防止米色脂肪细胞过度激活与不必要的能量消耗。病理条件下，葡萄糖诱导的脂肪细胞CREBZF激活可能是造成高血糖与肥胖条件下机体产热能力受损的重要原因。

该研究揭示了葡萄糖作为信号分子参与脂肪细胞产热的作用机制。脂肪细胞CREBZF能够介导葡萄糖信号，进而调节能量代谢信号通路，在葡萄糖感应过程中发挥重要作用。CREBZF对葡萄糖感应的失调在能量过剩造成的肥胖及相关代谢疾病发生发展中起到关键作用。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项等的支持。

脂肪细胞CREBZF介导葡萄糖信号调节产热过程的模式图