Acta Pharmacologica Sinica: 6-甲基黄酮抑制高果糖饮食诱导的小鼠肝损伤

果糖是葡萄糖的异构体，是一种常见的单糖，能够与葡萄糖结合形成蔗糖。高果糖玉米糖浆(HFCS)是一种由果糖和蔗糖制成的糖类添加剂，占日常摄入量中果糖的大部分。然而，由过量摄入HFCS引起的一系列代谢性疾病，如肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，已引起全世界的关注。

与葡萄糖不同，果糖不会刺激胰岛素和瘦素的产生。此外，由于HFCS具有更高的甜度和适口性，更容易发生过度消费，导致肥胖增加。果糖在小肠被葡萄糖转运蛋白5型吸收，扩散到肠道毛细血管，并通过门静脉输送到肝脏。

与葡萄糖不同，果糖可以绕过磷酸果糖激酶介导的限速糖酵解步骤。在缺乏激素调节的情况下，果糖的分解代谢通过酮己糖激酶(KHK)在肝脏中不受限制地发生。与葡萄糖相比，碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)在高果糖负荷下被过度激活，以更有效地促进肝脏新生脂肪生成(DNL)，并引发代谢性疾病。因此，果糖比葡萄糖具有更高的肝脏毒性，这种作用主要是基于胰岛素抵抗、氧化应激和果糖诱导的DNL引起的炎症反应。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01121-7

近日，来自合肥工业大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“6-Methyl flavone inhibits Nogo-B expression and improves high fructose diet-induced liver injury in mice”的文章，该研究揭示了6-甲基黄酮抑制高果糖饮食诱导的小鼠肝损伤及抑制Nogo-B的表达。

过量的果糖摄入会增加肝脏的新生脂肪生成，导致细胞应激、炎症和肝脏损伤。Nogo-B是内质网中的一种驻留蛋白，调节其结构和功能。肝脏Nogo-B是糖脂代谢的关键蛋白，抑制Nogo-B对代谢综合征有保护作用，因此抑制Nogo-B的小分子对糖脂代谢紊乱有治疗作用。

在本研究中，研究者利用基于Nogo-B转录反应系统的双荧光素酶报告系统检测了肝细胞中14种黄酮类/异黄酮类化合物的表达，发现6-甲基黄酮(6-MF)对Nogo-B表达的抑制作用最强，IC50值为15.85μM。6-MF显著改善了胰岛素抵抗，同时改善了高果糖饮食小鼠的肝损伤和高甘油三酯血症。在含有FA-果糖混合物的培养液中，6-MF(15μM)显著抑制脂质合成、氧化应激和炎症反应。

此外，研究者还发现，6-MF通过AMPKα-mTOR途径恢复细胞自噬和促进脂肪酸氧化，从而抑制NOGO-B/ChREBP介导的脂肪酸合成，减少肝细胞中的脂质积累。因此，6-MF可能成为一种潜在的Nogo-B抑制剂，用于治疗糖脂代谢紊乱引起的代谢综合征。

6-MF通过AMPKα-mTOR途径激活hFrd损伤的自噬

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01121-7

本研究首次证实了6-MF能够有效抑制Nogo-B在肝脏中的表达，为Nogo-B抑制剂的开发提供了新的途径和选择。同时，6-MF通过恢复自噬通量来促进FFA的积累，也提示了Nogo-B缺乏抑制肝脏代谢性疾病的新的潜在机制，需要进一步的关注和研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ke Gong et al. 6-Methyl flavone inhibits Nogo-B expression and improves high fructose diet-induced liver injury in mice. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 4. doi: 10.1038/s41401-023-01121-7.