千亿寡核苷酸市场，药明康德的优势在哪里？

日前,Ionis Pharmaceuticals宣布,其2024年12月获批的“first-in-class”反义寡核苷酸(ASO)疗法Tryngolza(olezarsen在Essence临床3期研究中又取得积极的顶线结果。该研究针对伴有或不伴有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的中度高甘油三酯(TG)血症患者。

创立于1989年的Ionis公司,一直是ASO药物研发的领头羊之一。2016年上市,用于靶向治疗罕见神经肌肉疾病脊髓性肌萎缩症(SMA)的ASO明星药物——诺西那生就是出自Ionis之手。

ASO是目前已上市的寡核苷酸药物中获批最多的药物类型。寡核苷酸药物指的是由短核苷酸序列组成的治疗药物,大致可以分为ASO、siRNA、miRNA、saRNA和aptamer等几个常见类型。

寡核苷酸研发的独特挑战

据药智网表示,已上市的寡核苷酸药物市场份额高度集中,头部公司Sarepta、Ionis和Alnylam各自雄踞一方,Ionis和Sarepta占据了ASO药品市场,而Alnylam在siRNA药品市场上一骑绝尘。

之所以能够出现这样的局面,是由于在众多新分子实体中,寡核苷酸也是一个相当有研发难度的赛道,有许多独特的挑战。

寡核苷酸除了合成上明显路径较长以外,在药物开发上的挑战主要集中在递送和毒性两方面。

有幸的是,已经有越来越多的新锐企业加入到寡核苷酸的研发竞赛中,而与此同时,许多实力雄厚的CXO企业,正在以行业赋能者的角色,从研究、测试、开发、生产众多角度,为产业创新提供了全面的支持。由于寡核苷酸药物研发的特殊性,对合作CXO也提出了更高的要求。

此前,摩根士丹利曾对全球108个医药企业的负责人进行访谈,总结出了7条企业看重的CXO能力,排名第一的就是“一体化,端到端”。

业内能够真正实现寡核苷酸“一体化”“端到端”的CXO其实并没有想象中那么多,知名企业药明康德就是其中之一。

需紧跟主流技术

据药智网报道,前面提到的Ionis公司2016年上市的诺西那生,在2022年和2023年的全球销售额超17亿美元。

据BCG与Evaluate预测,到2026年,全球寡核苷酸市场规模将达150亿美元(约合人民币1067亿元),这是一个千亿级别的市场。

与欣欣向荣的市场相比,寡核苷酸领域的研发瓶颈突破似乎更为振奋人心。

业内已印证的主流药物采用的寡核苷酸递送技术各有侧重。Ionis公司的核心技术平台为配体共轭反义技术(LICA),原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联,从而将药物递送至目标细胞和组织。Sarepta的核心平台是基于磷酸二铵酸吗啉寡聚物(PMOs)修饰的外显子跳跃技术,原理是让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子,从而产生能够缓解杜氏肌营养不良症的抗肌萎缩蛋白。Alnylam则立足于LNP和GalNAc两大药物递送技术平台。

从上述情况可以看出,时下主流的寡核苷酸递送技术主要有两种思路,一种是通过偶联其他分子实现寡核苷酸药物递送;另一种是通过制剂技术实现药物递送,脂质纳米颗粒(LNP)就是较为常见的一种,这就要求作为产业赋能者的CXO必须具备相关的能力。

根据药明康德的公开材料,其所拥有的CRDMO平台能够支持上述时下主流的寡核苷酸偶联,包括GalNAc-Oligonucleotide、Peptide-Oligonucleotide、Lipid-Oligonucleotide等,也能够提供LNP的制剂,已构建起从研发到商业化的全链条服务。

难得的是Know-how

更为难得的是,药明康德不仅仅是“能做”,而是基于Know-how的实力,在服务效率与品质方面有着出色的表现。

PMO(吗啉代反义寡核苷酸)及其偶联物目前被广泛应用于杜氏肌营养不良症(DMD)疗法的开发。以PMO和PPMO(多肽-PMO偶联物)疗法为例,这两类分子类型合成、生产极为复杂,药明康德基于大量知识经验的积累和洞见,不断优化工艺、内部整合流程提供一体化服务,在3年内将PMO类药物活性成分成本降低60%,加速研发进程,其中一款PPMO疗法从药物活性成分(API)开发、制剂开发到IND仅耗时11个月。

由于工艺复杂,承接寡核苷酸项目,对CXO的能力要求往往极为综合,实力决定了市场份额。

根据药明康德在2024年投资者开放日上披露,药明康德旗下TIDES(多肽和寡核苷酸)业务正在服务3款临床期的PMO和PPMO类疗法。DMD之外,TIDES平台还支持着20多款新分子疗法开发以治疗多种罕见疾病,涵盖多种复杂偶联药物。

根据公开信息,药明康德早在2020年就已上线了寡核苷酸公斤级的生产能力,至2024年已拥有超过20条寡核苷酸生产线可支持不同规模生产。这样大规模的产能对于全球寡核苷酸的药物开发者而言,无疑是为产品的规模化生产提供了有力的支撑。

更考验CXO的综合能力

新药研发是一项庞大的系统工程,一款药物的成功,不仅仅是合成,也离不开研发路径上,各个环节方方面面的测试能力,可以与寡核苷酸分子的合成能力高度协同。

药明康德长期与全球约6000家客户合作,庞大的项目基数下,有着丰富的专业积累,不仅仅能够执行复杂的合成和偶联,从早期的序列设计、靶点验证、体内体外实验,到临床前的药效、药理、安全性测试,也均有着独到之处。

前文提到的GalNAc偶联技术是当前小干扰RNA(siRNA)药物实现肝靶向递送的核心策略,目前被批准用于临床的7个siRNA药物中有6个采用GalNAc偶联策略。代谢稳定性是GalNAc-siRNA研发的重要考量因素,直接影响药物的疗效与安全性。然而,业内长期缺乏可靠的体外评估模型,可能导致药物开发周期延长和成本升高。

2025年4月29日,药明康德测试事业部DMPK代谢产物鉴定团队在药物代谢领域权威期刊Drug Metabolism and Disposition上发表了题为“Comparative Metabolism of a GalNAc-Conjugated siRNA, Inclisiran, Among Various In Vitro Systems and Correlations with In Vivo Metabolism in Rats”的文章,该研究系统评估了GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)偶联siRNA药物Inclisiran在体内的代谢特征,并基于此对不同体外模型进行系统研究。优化出了系列具有较好的体内外代谢相关性的模型,为寡核酸药物的结构优化、安全性评估及临床转化提供了关键工具。

除了肝靶向寡核苷酸药物的体外代谢相关模型外,药明康德DMPK还建立了一系列肝外代谢的相关模型,如肾脏、脑、眼及肌肉等,为肝外靶向寡核苷酸药物的代谢研究和结构优化提供支持。

而这也只是药明康德CRDMO平台“一体化”综合能力的一个缩影。在全球医药产业加速转向精准治疗与创新的浪潮中,寡核苷酸药物凭借其独特的作用机制和广阔的应用前景,成为新分子实体中的热点领域。我们期待未来药明康德这样的CRDMO能够凭借一站式服务,支持行业内更多的寡核苷酸药物加速问世,为患者带去福音。