《癌症通讯》：浙大邵逸夫医院丁国庆/余燕岚/陈艺成/张杰团队发现，靶向MAN1B1有望实现安全有效的抗CD47免疫治疗

以免疫检查点PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗，是肿瘤治疗领域的重大突破。

近年来，被誉为下一个PD-1/PD-L1的巨噬细胞免疫检查点——CD47备受关注。

然而，由于CD47在红细胞等正常细胞膜表面广泛表达，导致这个靶点的应用受到限制，近年来多家生物公司折戟CD47单克隆抗体研发。

2023年，Arch Oncology终止抗CD47抗体研发；天境生物终止与艾伯维的合作。2024年4月，吉利德宣布放弃所有CD47相关的血液肿瘤适应症项目。就在靶向CD47的免疫疗法前景迷茫之时，中国科学家又给这个领域燃起了新希望。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院丁国庆/余燕岚/陈艺成/张杰团队，在《癌症通讯》杂志发表一篇重要研究论文[1]，有望为抗CD47的免疫治疗提供安全、有效的策略。

研究人员发现膀胱癌中异常高表达的MAN1B1参与CD47的糖基化修饰，并对CD47介导的免疫逃逸至关重要。而且，膀胱癌中ERK的活化，会削弱MAN1B1与E3泛素连接酶HRD1的互作，进而增加MAN1B1的蛋白稳定性。重要的是，红细胞中MAN1B1表达量较低；因此，使用MAN1B1抑制剂或ERK抑制剂，就有望在膀胱癌中实现安全的抗CD47肿瘤免疫治疗策略。

研究之初，研究人员发现膀胱癌中CD47存在糖基化修饰，进一步的功能学实验发现，CD47的糖基化对于CD47与SIRP-α的结合至关重要，且相较于非糖基化形式，糖基化的CD47促肿瘤免疫逃逸能力明显增强。

随后，研究人员通过互作蛋白质谱分析等技术，鉴定到糖基转移酶MAN1B1介导膀胱癌中CD47的糖基化修饰。MAN1B1对CD47的修饰增强CD47与SIRPα的亲和性，MAN1B1的缺失严重损害膀胱癌细胞的免疫逃逸能力。更重要的是，研究人员发现MAN1B1在患者来源的膀胱癌组织中异常高表达，同时，MAN1B1的高表达与膀胱癌患者的不良预后显著相关。

在体外研究中，敲除MAN1B1可显著抑制CD47与SIRP-α互作；而体内研究则发现，敲除MAN1B1可促进巨噬对肿瘤的吞噬，进而抑制膀胱癌进展。

研究人员还进一步探究了一种MAN1B1抑制剂——二氢丹参酮I（DHT I）对膀胱癌的治疗效果。体外实验发现DHT I抑制膀胱癌细胞中MAN1B1的功能，削弱CD47与SIRP-α的亲和性，促进巨噬细胞对膀胱癌细胞的吞噬作用。

研究人员还引入了一种“病人来源的细胞簇”的ex vivo模型，该模型是由原代肿瘤上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞的自组装和增殖产生，它们在结构和功能上再现了原始肿瘤微环境景观[2]。

在该模型中，低剂量DHT I就可以促进膀胱癌肿瘤微环境中巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，而临床应用浓度的抗CD47抗体则稍显逊色。更重要的是，通过体内实验，研究人员发现DHT I在靶向MAN1B1实现膀胱癌免疫治疗的同时，并未显著减少小鼠的红细胞及血小板数目，也未导致显著的肝肾毒性。

进一步的，研究人员发现无论是健康供者或膀胱癌患者来源的红细胞，MAN1B1表达量都极低，这解释了靶向MAN1B1的抗CD47免疫治疗没有导致贫血的原因。以上研究提示靶向MAN1B1是一种安全、有效的抗CD47免疫治疗策略。

此外，研究人员发现膀胱癌中ERK磷酸化可以调控MAN1B1的蛋白稳定性，并鉴定到E3泛素连接酶HRD1参与这一过程。机制上来说，ERK磷酸化导致MAN1B1与HRD1互作减弱，HRD1介导的MAN1B1的降解减少，MAN1B1的蛋白稳定性增加，从而促使MAN1B1在膀胱癌细胞中异常积累。靶向ERK磷酸化的抑制剂曲美替尼可以有效降低MAN1B1的蛋白含量，增强巨噬细胞对膀胱癌细胞的吞噬能力。

总的来说，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究人员发现，膀胱癌中ERK磷酸化通过削弱MAN1B1与HRD1的互作，稳定糖基转移酶MAN1B1，MAN1B1通过参与CD47的糖基化修饰，增加CD47与受体SIRP-α的亲和性，促进膀胱癌免疫逃逸。使用抑制剂直接抑制MAN1B1的功能或靶向RAS-MEK-ERK信号轴，进而调控MAN1B1的蛋白表达，都是潜在的膀胱癌免疫治疗策略。

传统抗CD47抗体为了避免贫血等副作用，其中一种策略是放弃ADCC和ADCP效应，在单克隆抗体的人源化过程中选择IgG4亚型的Fc段，但会削弱抗CD47抗体的部分疗效。

副作用与疗效的权衡，严重限制了CD47免疫检查点在肿瘤免疫治疗中的应用。在这个研究中，浙大的研究人员发现CD47的糖基化修饰蛋白MAN1B1在正常红细胞中表达较少，靶向MAN1B1在治疗膀胱癌的同时，并未导致明显贫血，这为膀胱癌甚至其他肿瘤的抗CD47免疫治疗提供了全新、安全、有效的策略。

好消息是，靶向RAS-MEK-ERK调控MAN1B1的策略已有可以选择的药物，可以加速临床应用的转化。这一发现有望为“沉沙折戟”的抗CD47免疫治疗增添新的选择，期待这一发现能为肿瘤患者带来更好的疗效和安全性。