eGastroenterology：巨噬细胞的“魔术”！清除坏死肝脏病变

肝脏再生是一个过程，它确保肝脏大小和重量在肝细胞因急性肝损伤、慢性肝病或部分肝切除而损失后得以恢复。然而，关于在肝脏愈合过程中如何清除因肝脏损伤而产生的坏死组织和病变，人们知之甚少。这些坏死组织和病变的自然消退对于防止肝功能进一步恶化至关重要。

鉴于此，比利时布鲁塞尔自由大学Robim M Rodrigues博士等学者对美国国立卫生研究院酒精中毒与滥用研究所（NIH/NIAAA）高斌教授团队发表在 Journal of Clinical Investigation 的最新研究论文【1】进行评论，以：Macrophages clear out necrotic liver lesions: a new magic trick revealed 为题在 eGastroenterology 发表社论文章，本篇文章被选为第2期封面文章。

图1：小鼠48h急性肝炎模型肝组织多重免疫荧光染色。单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MoMFs；青色）包裹坏死区域，并促进MoMFs附近的肝细胞HNF4α（绿色）中SOX9（红色）的表达；其中内皮细胞为CD31（蓝色），肝细胞膜为β-catenin（紫红色）。

高斌教授团队的这项研究证明了肝脏坏死病变的修复和清除是一个由招募的免疫细胞、肝细胞和星状细胞相互协调的作用，MoMFs浸润肝脏并包裹坏死区域，触发多个事件，最终导致其消退。尽管巨噬细胞的促炎功能会加重肝损伤，但巨噬细胞也在组织修复中发挥着重要作用。相关研究应用多重免疫荧光染色技术结合单细胞测序技术，在急性肝炎小鼠模型肝脏中，可见不同MoMFs群体环绕了肝脏的坏死区域（见图1）。这些细胞浸润肝脏并包裹坏死区域，导致坏死病变消退。

• MoMFs与JAG1-NOTCH2和C1q之间相互作用，清除坏死肝细胞

研究发现，肝细胞会分泌一种名为“单核细胞趋化蛋白-1”的化学物质，吸引MoMFs来到坏死区域。这些MoMFs通过激活JAG1-NOTCH2通路，诱导产生抗凋亡、不增殖的SOX9+肝细胞，这些细胞在坏死病灶周围形成一层保护壳，保护邻近的健康细胞免受进一步损伤，直到坏死病变消失。同时坏死病变周围的缺氧环境会诱导Complement 1q（C1q）的表达，C1q+MoMFs对清除坏死区域发挥独特的作用：C1q可以与凋亡细胞结合，促进MoMFs对它们的吞噬作用，还可以作为补体级联反应的启动子，促进坏死细胞的清除。

• MoMFs激活肝星状细胞，促进坏死结节的清除

在坏死区域的周围，有一群表达血小板衍生生长因子亚基B（PDGFB）的MoMFs。这些MoMFs负责激活肝星状细胞（HSCs），并与它们在坏死区域周围共同定位。这些α-平滑肌肌动蛋白阳性的HSCs（α-SMA+HSCs）显示出明显的收缩迹象，这是由MoMFs分泌的金属内肽酶切割的活性肽诱导的。因此，坏死区域周围的收缩性α-SMA+HSCs挤压坏死结节，直到它们被消除。

研究发现，巨噬细胞、肝细胞和星状细胞之间的相互作用可以帮助清除肝脏坏死病变。这种机制可能在不同的肝脏损伤模型中有所不同。首先，坏死病变的大小是否影响MoMFs介导的消除过程还不清楚。并且，人类肝脏损伤的情况与实验小鼠模型有很大差异，因此这些结果是否适用于人类还需进一步研究。此外，坏死不仅发生在肝脏，也常见于其他器官，关于是否也能通过MoMFs介导的机制解决其它器官的坏死目前尚不明确。

总之，这些发现可能有助于开发新的基于巨噬细胞的免疫治疗方法，用于治疗肝脏疾病。这篇文章巧妙地揭示了肝脏再生过程中肝脏坏死病变清除的机制。它开辟了新的研究方向，将对解决坏死的治疗发展产生根本性影响，并可能对其预防产生影响。

致谢

本文作者感谢来自NIH/NIAAA的冯德春博士提供的关于修复坏死肝脏病变的免疫荧光染色图像。