Brain：脑细胞中的遗传改变或与机体衰老和阿尔兹海默病发生直接相关

衰老是大脑功能衰退的基础，其也是包括阿尔兹海默病在内的人类多种神经变性疾病发生的主要风险因素，然而，在衰老过程中引起大脑功能下降以及如何促进阿尔兹海默病的发病背后的分子机制，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“Human longevity and Alzheimer’s disease variants act via microglia and oligodendrocyte gene networks”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，遗传差异会影响一个人的寿命以及其患阿尔兹海默病的风险。

文章中，研究者发现，大脑细胞（尤其是大脑中称之为小胶质细胞的免疫细胞和支持神经细胞的少突胶质细胞）中的遗传突变与机体衰老和阿尔兹海默病发生直接相关；这一研究发现或能帮助识别出治疗阿尔兹海默病的潜在新型靶点，并有望深入理解机体大脑衰老的原因。研究者Dervis Salih博士说道，我们的研究强调了某些脑细胞的遗传变异是如何为药物发现新的分子治疗靶点提供机会的；通过理解这些细胞随着年龄的增长而改变，以及其在阿尔兹海默病中的作用，我们对大脑的衰老有了更为深入的了解，也为开发创新性和预防性的疗法提供了希望，并能为遭受这种疾病影响的家庭带来更光明的未来。

为了理解机体衰老和阿尔兹海默病发生背后的遗传因素，研究人员利用了大型遗传信息数据集中的数据，包括来自国际阿尔兹海默病基因组计划（IGAP，International Genomics of Alzheimer's Projects）中21,982名阿尔兹海默病患者和41,944名非阿尔兹海默病患者，以及来自衰老相关的欧洲血统研究计划（包括参与者健康时间的长度）中的数据，该计划中包括300,477名健康个体、11,262名长寿个体以及其父母的寿命（来自爱丁堡大学的一项涉及1,012,240名父母的研究）相关数据。随后研究人员分析了这些数据旨在发现与机体衰老和阿尔兹海默病相关的某些基因的重要性，同时他们还利用RNA测序技术（一种能帮助理解哪些基因是活跃的以及其随着机体衰老和疾病发生到底变化了多少的技术）对小鼠和人类进行分析来研究其机体的基因活性，即细胞如何发挥功能以及对环境做出反应。

人类海马体的共表达分析揭示了小鼠或人类特有的衰老方面和特征

研究人员发现，与阿尔兹海默病相关的遗传差异在小胶质细胞和少突胶质细胞中非常常见，因为其都会随着年龄的增长而增加，且与阿尔兹海默病的风险有关。这些变化都能在人类和小鼠机体中被观察到，然而，只有人类能表现出与阿尔兹海默病相关的明显遗传关联，这就表明，人类脑细胞的衰老或许会使其更易于患上痴呆症。研究者还发现，某些遗传突变还与细胞对衰老的反应有关，而另一些则与痴呆症发生直接相关，包括APOE基因，其或许就会产生很强的影响，APOE基因是一种能提供指令制造载脂蛋白E的特殊基因，这种蛋白质能帮助脂肪和胆固醇在血液中进行运输。

相关研究数据揭示了两个连续的过程，即衰老和痴呆症，研究者指出，衰老基因突变或许会使一些人群患上痴呆症，从而影响机体患阿尔兹海默病的时间和方式。这或许也能解释为何有些人在70岁至80岁的时候患上了痴呆症，以及为何有些人在年纪大了的时候仍然思维敏捷。研究者Salih博士说道，小胶质细胞和少突胶质细胞中的遗传差异会影响衰老期间细胞如何发挥功能，其会以一种健康的方式或者与疾病相关的激活方式；而通过理解这些关键基因，我们有望开发出新型测试手段和生物标志物来帮助减缓大脑衰老及阿尔兹海默病的进展。

综上，本文研究识别出了影响机体衰老和阿尔兹海默病发病机制的新基因，并强调了小胶质细胞和少突胶质细胞在大脑抵御衰老和阿尔兹海默病的恢复力方面的重要性；同时本文研究发现对于开发指示大脑生理学衰老的标志物以及治疗干预措施的新型靶点具有非常重要的意义。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Andrew C Graham, Eftychia Bellou, Janet C Harwood, et al. Human longevity and Alzheimer's disease variants act via microglia and oligodendrocyte gene networks, Brain (2025). DOI:10.1093/brain/awae339