Nature Medicine | 前列腺癌治疗新篇章：PSCA-CAR T细胞疗法1期临床试验揭示初步成效

来源：生物探索 2024-06-21 10:36

该研究是一项由City of Hope进行的单中心、首次在人类中进行的1期临床试验，旨在评估PSCA-CAR T细胞在mCRPC患者中的安全性和生物活性。

PSCA在前列腺癌中的高表达，特别是在骨转移的情况下，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。在异种移植和同系肿瘤模型中，第二代PSCA-CAR T细胞与4-1BB共刺激的组合被证明在根除骨转移前列腺癌方面具有安全性和有效性。6月12日 Nature Medicine的报道“PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial”，报告了首次在人类中进行的1期临床试验结果，评估了PSCA-CAR T细胞在mCRPC患者中的安全性和生物活性。

该研究的主要终点是安全性和剂量限制性毒性（DLTs），次要终点包括CAR T细胞在外周血中的扩展和持久性（定义为外周血中总CD3⁺细胞中CAR T细胞的比例，或通过qPCR检测的DNA中至少7.5个拷贝），疾病反应（前列腺特异性抗原（PSA）下降和实体瘤的RECIST评估）以及生存率（定义为治疗6个月后仍存活的参与者比例）。探索性终点包括治疗前后外周血中免疫细胞亚群的表型和频率、血清细胞因子谱和肿瘤浸润淋巴细胞的表型变化等。

该研究结果支持未来的临床研究，以优化剂量和组合策略，进一步改善mCRPC患者的持久治疗效果。

该研究是一项由City of Hope进行的单中心、首次在人类中进行的1期临床试验，旨在评估PSCA-CAR T细胞在mCRPC患者中的安全性和生物活性。

在该研究中，共有58名参与者接受了PSCA表达的免疫组化（IHC）筛查，筛查标准为肿瘤细胞中PSCA表达比例至少为30%。其中，22名参与者进行了白细胞去除术（leukapheresis）并接受了CAR T细胞制造。最终，有14名参与者接受了CAR T细胞输注。这些参与者的中位年龄为62岁（DL1），70岁（DL2），和69岁（DL3），所有参与者之前均接受过雄激素受体信号抑制剂治疗，如enzalutamide和abiraterone。

临床试验设计包括三个剂量水平（DL）：

DL1：100百万（M）PSCA-CAR T细胞，无淋巴清除（LD）。

DL2：加入LD后的100M PSCA-CAR T细胞。

DL3：减少LD后的100M PSCA-CAR T细胞。

在试验中，参与者被分为三个剂量水平进行治疗。每个剂量水平的治疗和监测过程包括CAR T细胞制造、输注前后的生物样本采集、成像检查和长期随访。

PSCA-CAR构建包括抗PSCA人源化单链抗体（scFv）、ΔCH2细胞外间隔区、CD4跨膜区、4-1BB胞内共刺激区和CD3ζ胞内区。CAR T细胞制造过程包括CD14⁺和CD25⁺细胞的去除、CD3/28珠刺激、使用慢病毒进行转导、珠移除和细胞扩展。最终产品中CAR细胞的中位比例为86.8%。

CAR T细胞产品经过解冻后，通过流式细胞术表征CD4/CD8、CD19（转导标记物）和Fc（PSCA-CAR）表达，以及T细胞亚群的表型。

所有参与者在接受CAR T细胞输注后需要住院至少7天，并在输注后的28天内需要一名全职护理人员随时照顾，并需在癌症中心附近40分钟内居住。

治疗过程中，通过流式细胞术和定量PCR检测外周血中的CAR T细胞扩展和持久性。每两周测量一次PSA水平，并在输注后的28天、60天和90天，以及每12周进行成像检查（CT和骨扫描）和随访。

毒性按照《不良事件常见毒性标准》（CTCAE）4.0版进行分级。DLT定义为与CAR T细胞相关的3级或更高级别的毒性。主要关注的毒性包括器官毒性、自身免疫毒性和3级或更高级别的血液学毒性。研究期间未观察到3级或以上的细胞因子释放综合征（CRS）事件。