Sci Transl Med | 南京医科大学钱旭/尤永平/汪秀星揭示抑制胞质铁硫组装可重新激活PTEN损害胶质瘤干细胞

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最恶性的原发性脑肿瘤。目前的治疗方案是最大限度地切除手术，随后进行同时化疗和放疗以及辅助化疗，但只能提供缓解治疗，从诊断时间算起，患者的中位总生存期不到15个月。

GBM含有由胶质母细胞（GSCs）强化的多种细胞群的细胞层级结构，这些细胞群在功能上通过广泛的自我更新和多线分化来定义。GSCs在体内形成的肿瘤与患者肿瘤相似，使它们成为脑肿瘤研究的良好模型。GSCs对传统化疗和放疗的抵抗与非干细胞或分化的胶质细胞（DGCs）相比也支持了它们在临床上的重要性。利用GSCs的调节可能为改善GBM患者的临床结果提供关键信息。

PTEN是一个众所周知的肿瘤抑制基因，它转移到细胞膜上，在那里通过去磷酸化和抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号来抑制磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）依赖性过程，如AKT的膜招募和活化。我们最近报告了PTEN的琥珀酸化，这是PTEN的最近鉴定的翻译后修饰之一，阻碍了它在细胞膜上的定位，从而减弱了它对PI3K/AKT途径的抑制作用。

除了通过其脂质磷酸酶活性对PI3K/AKT的抑制作用外，我们报道了PTEN作为蛋白质磷酸酶的功能，它去磷酸化磷酸化的磷酸甘油酸激酶1（PGK1），抑制了PGK1的糖酵解酶活性，从而抑制了糖酵解和脑肿瘤的生长。除了其脂质和蛋白质磷酸酶活性外，PTEN作为一个复合调节因子，展示了复杂的机制，包括调节染色质稳定性、DNA损伤修复和基因转录。尽管在GBMs中经常发生突变，但在大量GSCs中发现PTEN是完整的。然而，PTEN在GSCs中的调节和临床意义尚未明确定义。

优先吸收铁是GSCs的特点之一。铁硫（Fe-S）簇是许多参与基本生物过程的蛋白质的无机辅因子。生成这些簇需要线粒体Fe-S组装机和细胞质铁硫（Fe-S）簇组装（CIA）机的成员之间的协调活动。后一条途径充当一个通道，其中Fe-S含量的辅因子从线粒体Fe-S组装中生成，并通过一系列蛋白质最终被结合到调控细胞周期或DNA复制和修复的细胞质或核蛋白中。这个过程的一个关键终端适配器是MMS19同源物，它与许多重要的DNA代谢和DNA损伤修复相关的蛋白质结合。已经鉴定了CIA机械途径中的核心组装蛋白和特定的Fe-S靶向蛋白。然而，CIA机械途径的调节仍然是一个巨大的空白。

PTEN在C211位点的琥珀化对GSC的维持至关重要（Credit: Science Translational Medicine）

该研究证明PTEN直接与MMS19相互作用，并竞争性地干扰了依赖于MMS19的CIA机械。在GSCs中高度活跃的嘌呤合成途径为PTEN在C211位点（PTEN C211sc）的琥珀酸化提供了丙二酸，这消除了PTEN与MMS19之间的相互作用，从而减轻了PTEN对CIA机械的抑制作用，促进了GSC的维持和脑肿瘤发生。