中国药科大学提出P2Y14R是治疗溃疡性结肠炎的潜在靶点
来源：生物谷原创 2024-03-27 15:07
该研究阐明了P2Y14R参与溃疡性结肠炎的一个未知机制，为炎症性肠病提供了一个有希望的治疗靶点。
炎症性肠病(IBD)是一种慢性炎症性肠道疾病，分为克罗恩病(Crohn 's d)、肠炎(C d)和溃疡性结肠炎(UC)，涉及多种细胞类型的动态改变，包括上皮细胞、间充质细胞和免疫细胞。在临床上，非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、免疫抑制剂以及英夫利昔单抗和阿达木单抗等生物制剂已被批准用于治疗IBD，然而，长期使用这些药物会导致一系列副作用，包括自身免疫反应、病毒感染或肿瘤发生。因此，迫切需要发现新的有效的IBD治疗靶点以及相应的治疗策略。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x
近日，来自中国药科大学的研究者们在Nat Commun.杂志上发表了题为“Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis”的文章，该研究阐明了P2Y14R参与溃疡性结肠炎的一个未知机制，为炎症性肠病提供了一个有希望的治疗靶点。
嘌呤能信号在炎症性肠病的发病机制中起因果作用。在脓嘌呤受体中，只有P2Y14R与溃疡性结肠炎患者粘膜活检炎症评分呈正相关，但P2Y14R在溃疡性结肠炎中的作用尚不清楚。
通过对实验性结肠炎小鼠肠上皮中P2Y14R的过表达，研究者发现肠上皮细胞中P2Y14R缺失的雄性小鼠在葡聚糖硫酸钠诱导的肠道损伤中表现较轻。机制上，P2Y14R缺失通过cAMP/PKA轴限制cAMPresponse元件结合蛋白的转录活性，与Ripk1启动子结合，抑制肠上皮细胞坏死。此外，研究者设计了一种结合虚拟筛选和化学优化的分层策略，开发出一种P2Y14R抗结肠炎药物，该药物对HDL-16具有显著的抗结肠炎作用。
P2Y14R激活通过PKA/CREB/RIPK1轴调节IECs的坏死，参与IBD的发病机制
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x
总之，本研究重点关注P2Y14R在UC发病机制中的作用，为相关药物的发现提供了强有力的靶点。由于在UC患者和dss治疗小鼠的肠上皮组织中发现P2Y14R表达上调，研究者系统地研究了P2Y14R参与UC发展的详细机制。P2Y14R缺失可通过典型的cAMP/PKA/CREB信号抑制IECs的坏死，从而显著改善肠道损伤，这可能与CREB与Ripk1启动子之间的直接结合有关。另一方面，HDL-16作为组合成的P2Y14R的强效拮抗剂，进一步验证了P2Y14R靶向治疗UC的可行性。（生物谷 Bioon.com）
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