Adv Sci ：中山大学张荣欣等合作发现A20 通过 IKK-β 的单泛素化修饰增强结直肠癌对奥沙利铂的敏感性

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡率的主要原因之一。化疗仍是结肠癌管理的基石，而第三代铂化合物奥沙利铂被常规用作一线和辅助化疗药物。虽然初期有效，但≈50%的II期和III期结直肠癌患者最终会对基于草沙利铂的辅助治疗产生耐药性。这凸显了迫切需要阐明奥沙利铂耐药性背后的机制，并制定改善治疗效果的策略。

多种生物过程共同促成了奥沙利铂耐药的形成。现有研究证据也表明，泛素-蛋白酶体系统（UPS）与肿瘤进展及化疗耐药密切相关。例如，已有研究证实，泛素特异性蛋白酶抑制剂苯硫基化合物P22077，可增强肝癌（HCC）与胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤细胞对多柔比星（Dox）的敏感性。由此可见，靶向泛素-蛋白酶体系统是逆转肿瘤治疗耐药的潜在策略，但该系统在结直肠癌奥沙利铂耐药中的作用仍有待深入探究。

A20，也称为肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3），是一种去泛素酶，是免疫和炎症信号的关键调控剂，既作为抗凋亡分子，也作为核因子κB（NF-κB）的抑制剂。结构上，A20的羧基端含有具备E3 泛素连接酶活性的锌指基序，氨基端则含有介导去泛素化作用的卵巢肿瘤（OTU）结构域。尽管A20 在炎症调控中的作用已明确，但其在肿瘤发生发展中的功能仍存在争议。目前，关于A20在化疗耐药中作用的研究证据十分有限。

有研究发现，A20过表达可通过抑制E3 泛素连接酶RNF168，促进肿瘤细胞对依托泊苷化疗与放疗的耐药性。但 A20 是否以及通过何种机制参与结直肠癌的奥沙利铂耐药，尚未得到充分阐明。

A20抑制结直肠癌患者的lKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2轴（摘自Advanced Science ）

本研究证实，A20表达失活是结直肠癌奥沙利铂耐药的一个新发现的驱动因素。研究人员结合两项临床数据展开分析：一项是对比奥沙利铂方案与非奥沙利铂方案新辅助放化疗（NACRT）疗效的Ⅲ期临床试验，通过免疫组织化学（IHC）技术检测相关标本；另一项是纳入100例接受FOLFOX或FOLFIRI方案辅助化疗的结直肠癌患者的回顾性队列研究。

结果显示，A20表达水平降低与患者治疗应答不佳及不良临床结局密切相关。功能实验进一步证实，敲低A20的表达可诱导结直肠癌细胞系与小鼠异种移植瘤模型对奥沙利铂产生耐药性。机制研究表明，A20可与核因子κB抑制激酶β（IKK-β）发生相互作用，并通过促进IKK-β的单泛素化修饰抑制NF-κB/BCL-2信号通路；这一过程依赖于A20的ZnF4，且会因IKK-β的K163R突变而完全失效。临床数据显示，A20的表达水平与IKK-β、磷酸化核因子κBp65（p-NF-κB-p65）及BCL-2的表达呈负相关，而与患者对奥沙利铂的治疗应答及预后呈正相关。

综上，本研究结果表明，A20有望成为逆转结直肠癌奥沙利铂耐药的潜在治疗靶点。