心脏的隐形守护者！Biomaterials：最新研究揭示细胞外囊泡（EVs）在心脏纤维化治疗中的个性化潜力

心血管疾病（CVD）在美国乃至全球范围内是主要的死亡原因之一，而心肌梗死（MI）则是导致CVD相关死亡的首要元凶。尽管心肌梗死初次发作往往不会立即致命，但随后的组织反应会导致心肌的永久性损害。这种损害通常表现为心脏纤维化，即过度的瘢痕形成，从而引发心脏组织功能障碍，增加心脏事件的发生概率和死亡风险。

随着人口老龄化，年龄已成为包括CVD在内的多种疾病的重要风险因素，因此老龄化成为了当前研究的热点。值得注意的是，年龄和性别对心肌梗死的发生率、严重程度及后续纤维化有着显著影响。

数据显示，50岁以上的男性面临更高的纤维化风险，他们的心肌梗死通常比女性提前九年出现，不过这种性别差异在80岁以上的人群中逐渐减弱。尽管具体原因尚不完全清楚，但现有研究表明，心脏微环境随年龄和性别变化的长期累积可能是造成心肌梗死反应差异的关键。

近年来，使用细胞外基质（ECM）或ECM衍生材料治疗心脏纤维化在临床前研究中取得了显著成效。这些策略利用ECM固有的心脏保护特性，通过局部免疫调节、干细胞动员以及减少瘢痕组织的形成，促进心脏受损后功能组织的修复。这些作用共同强化了心肌梗死后的再生修复过程，减少了纤维化的发生。

然而，ECM促进心脏修复的具体机制仍有待探索，最新研究指出，信号分子（如细胞因子或生长因子）的释放以及ECM与microRNA（miRNA）的交互作用是心肌梗死后纤维化与抗纤维化信号传导路径的关键调节因素。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122671

近日，来自美国圣母大学的研究者们在Biomaterials杂志上发表了题为“Cardiac tissue-resident vesicles differentially modulate anti-fibrotic phenotype by age and sex through synergistic miRNA effects”的文章，该研究揭示了心脏组织中的驻留囊泡通过协同miRNA效应，依据年龄和性别差异调节抗纤维化特性。

在本研究中，研究者首次成功地从人类和小鼠模型的左心室（LV）中，针对年轻与老年、男性（雄性）与女性（雌性）四个不同群体，识别并分离出了与基质相结合的细胞外囊泡（EVs）。这些特化的左室囊泡（LVVs）展现出了形态学特征和内部成分上的显著区别，在人和小鼠的各组样本中呈现出独特的多样性。这一发现强调了LVVs在不同生理条件下的复杂性和变异性。

从具有明显衰老相关变化的人左心室细胞外基质中可获得功能性外泌体

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122671

体外实验表明，老年男性的LVVs具有促纤维化作用，而其他LVVs则表现出抗纤维化效果。研究者从这些LVVs中鉴定了促进抗纤维化作用的治疗性miRNA，并确定了四种miRNA，它们共同而非单独使用时，展现出显著的心脏保护作用。

这提示miRNA间的协同作用能够调控细胞反应，而不只是单个miRNA的作用，也同时暗示了使用非免疫活性药物可能复制生物制剂的治疗效果。此外，LVV中miRNA含量的慢性变化可能是导致心脏纤维化临床结果中性别和年龄依赖性差异的主因。

左心室囊泡(LVVs)影响多种衰老和心肌梗死相关途径，这取决于年龄和性别

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综上所述，功能性的细胞外囊泡（EVs）存在于左心室组织的ECM中，不同于传统上从体液中分离的EVs。这些新型的左心室囊泡（LVVs）在转运细胞因子和miRNA方面依据性别和年龄而异，老年男性的LVVs表现出炎症、缺血预适应特征和较低的心脏保护性miRNA水平。

心脏成纤维细胞的实验显示，来自老年男性的LVVs促进了促纤维化反应，而来自年轻或女性心脏的LVVs则促进了抗纤维化反应。这些发现表明，心脏基质结合囊泡在心脏损伤反应中发挥着作用，并可能解释了ECM治疗中观察到的一些心脏保护效应。

未来研究将评估这四个已确定的目标miRNA以及其他潜在目标在其他心脏细胞系、类器官共培养、心脏芯片和动物模型中的功效，以增强心脏保护协同作用的可转化性和精确度。深入研究这些相互作用将有助于理解心脏损伤反应的机制，并开辟新的干预途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

George Ronan et al. Cardiac tissue-resident vesicles differentially modulate anti-fibrotic phenotype by age and sex through synergistic miRNA effects. Biomaterials. 2024 Jun 21:311:122671. doi: 10.1016/j.biomaterials.2024.122671.