Molecular Therapy: Nucleic Acids miR-378可能是治疗骨性关节炎的潜在靶点

骨关节炎是一种常见的慢性关节疾病，在全世界60岁以上的成年人中发病率约为10%-15%。骨性关节炎进展会导致关节疼痛、畸形和功能障碍，从而显著降低患者的生活质量。它的高发病率给社会带来了巨大的经济负担。

骨关节炎的病理生理机制主要包括基质丢失、软骨细胞凋亡以及软骨和滑膜的炎症。除了止痛和炎症治疗外，尚无有效的治疗方法。非类固醇抗炎药(NSAIDs)是治疗骨性关节炎最常用的药物，但它们仅能缓解疼痛和抗炎，并不能从根本上治疗，并且还有副作用。因此，亟需针对骨性关节炎中功能障碍的软骨细胞的新的治疗方法。

近日，来自香港中文大学的研究者们在“Molecular Therapy: Nucleic Acids”杂志上发表了题为“MicroRNA-378 contributes to osteoarthritis by regulating chondrocyte autophagy and bone marrow mesenchymal stem cell chondrogenesis”的文章，该研究证实了MiR-378通过抑制软骨细胞的自噬和抑制BMSCs的软骨生成而促进了骨性关节炎的发生，提示miR3-78可能是治疗骨性关节炎的潜在靶点。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.03.016.

MicroRNAs(MiRNAs)已被证明与骨关节炎的进展有关，其中一个候选基因是microRNA-378(miR-378)，它在疾病晚期的OA患者的滑膜中高表达，但其功能及其促进疾病进展的潜在机制尚不清楚。

本研究利用miR-378转基因(TG)小鼠，研究miR-378在骨性关节炎发生发展中的作用。MIR-378TG小鼠发生了自发性骨性关节炎，也夸大了手术诱导的疾病进展。在体外诱导骨关节炎后，miR-378的表达上调，并与炎症和软骨细胞肥大相关。

从miR-378TG小鼠关节软骨中分离出的软骨细胞显示成软骨分化受损。从miR-378转基因小鼠采集的骨髓间充质干细胞(BMSCs)与对照组相比也显示出抑制的软骨生成。自噬相关蛋白Atg2a以及软骨形成调节因子Sox6被确定为miR-378的下游靶标。

异位表达的Atg2a和Sox6分别挽救了miR-378抑制的软骨细胞自噬和BMSC的软骨生成。在已建立的骨关节炎小鼠模型中，关节内注射抗miR-378慢病毒被证明可以减缓骨关节炎的进展，促进关节再生，并抑制肥大。Atg2a和Sox6在体内再次被证实是miR-378的靶点。

MIR-378过表达夸大ACLT诱导的骨性关节炎

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.03.016.

总而言之，目前的研究表明，衰老的miRNA-378TG小鼠在手术诱导的骨关节炎模型中发展为自发性骨关节炎和疾病进展。过表达miR-378可抑制骨性关节炎软骨细胞的自噬，减少骨髓间充质干细胞向软骨细胞的分化。

有趣的是，最近发现自噬参与了软骨形成的调节。自噬缺陷可能触发生长板软骨细胞的ERS，并损害软骨的形成。Carbon are等人的研究发现，体育锻炼通过促进氧化应激反应的自噬，增加了循环MSCs中软骨转录因子SOX9的表达。

因此，miRNA-378在骨性关节炎发育过程中协调自噬和软骨生成的确切机制需要进一步研究。开发miRNA-378抑制剂作为新的诊断药物和阻滞剂作为治疗药物的潜力也值得探索。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lu Feng et al. MicroRNA-378 contributes to osteoarthritis by regulating chondrocyte autophagy and bone marrow mesenchymal stem cell chondrogenesis. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Mar 23;28:328-341. doi: 10.1016/j.omtn.2022.03.016.