Science：科学家绘制出新型遗传图谱，识别出1000个潜在的肾脏疾病新型疗法靶点

全球有超过8亿人患有肾脏疾病，其中每年有近100万人死于肾衰竭。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Kidney multiome-based genetic scorecard reveals convergent coding and regulatory variants”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院等机构的科学家们通过研究发现了超过1000个基因或有望作为治疗肾脏疾病患者的潜在可能性靶点。通过绘制迄今为止最完整且最详细的肾脏功能基因蓝图，研究人员就有望为肾脏疾病的诊断、预防策略和治疗手段铺平道路。

此外，研究人员还创建了一种“肾脏疾病遗传记分卡”（Kidney Disease Genetic Scorecard），临床医生就能与患者一起利用这种记分卡来查看哪些特殊的基因和突变最有可能与特定的患者疾病有关。医学博士Katalin Susztak说道：“肾脏功能障碍是一个主要的全球健康问题，本文研究结果揭示了疾病风险背后的特殊基因和生物学通路。”

研究人员分析了近1000份人类肾脏样本和数十万份肾脏细胞，提供了关于这些器官内部运作机制的更清晰图像。慢性肾脏疾病在全球影响着近10%的人群健康，而且其发病率还在不断上升。目前并没有治愈疗法，现有的疗法仅能减缓慢性肾脏疾病的进展；一旦肾脏不能满足人体过滤血清、清除废弃物并调节机体电解质的需要，患有这种疾病的人群通常就需要透析或进行肾脏移植。

根据美国器官分配联合网络（UNOS，United Network for Organ Sharing）的数据，在任何时候，大约都有9万人在等待进行肾脏移植。在美国，每天都有大约13人在等待过程中死亡。但基于本文研究的新见解，新型有效或预防性策略或有望出现。

Susztak及其同事表示，近端小管细胞（proximal tubule cells）是致病突变的一个温床。这些细胞在多种肾脏功能中扮演着关键角色，包括水和电解质的重吸收以及不同化学物质和化合物的分泌。因此，这些细胞中的变异可能会通过阻碍这些基本的功能从而导致疾病发生。

研究者Hongbo Liu博士说道：“想要确定哪些细胞与疾病发生真正相关或许是至关重要的。通过创建数千个肾脏细胞的单细胞图谱，我们就能放大并发现特定的遗传突变到底是如何破坏关键肾脏细胞类型中的调节机制。”

除了放大观察外，研究人员还观察了更大的画面，并发现了一些基因区域拥有两种突变：一种是编码或指令中能构建必需机体蛋白的突变，另一种则是不变吗蛋白质或改变其序列的突变，而这些序列能控制蛋白质的合成水平。研究者表示，这或许是这项研究的关键突破。有超过600个基因都携带这两种突变类型，至少有一种突变能让研究人员强烈怀疑这些基因是肾脏疾病发生的病因。在研究人员强调的基因中，携带两种突变类型的基因应该进行进一步研究。

这些研究发现或许能为直接影响患肾脏疾病或有疾病风险的人群的临床护理奠定基础。事实上，目前有用于治疗其它疾病的FDA批准药物能影响本文研究中的一些基因功能，这意味着科学家们应该研究是否重新定向或改进一些现有的药物来潜在阻断疾病的进展甚至修复肾脏功能。

此外，研究人员发现，除了理解患肾脏疾病风险更高的人群外，本文研究还展现了精准医学的巨大潜力和能量。尽管疾病的治疗结果和症状在不同患者之间往往非常相似，但研究人员还需要进行更多研究来分析其背后的基因和所涉及的基因，这样才能更好地理解疾病的特殊性和不同的起源。基于本文研究结果，未来研究人员或有望开发出治疗人类慢性肾脏疾病的新型个体化疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hongbo Liu, Amin Abedini, Eunji Ha, et al. Kidney multiome-based genetic scorecard reveals convergent coding and regulatory variants, Science (2025). DOI:10.1126/science.adp4753.