Cell Death & Differentiation: Bcl-3通过调节RIP1去泛素化促进TNF诱导的肝细胞凋亡

肿瘤坏死因子-α被认为是多种细胞(包括肝细胞)中细胞存活和凋亡的主要调节因子。肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡调节失调与许多自身免疫性疾病和各种肝病有关。在这里，作者展示了Bcl3，IκB家族成员，在调节肿瘤坏死因子诱导的肝细胞死亡中的重要作用。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00908-7

为了评估Bcl-3在肝脏中的作用，作者首先用RT-qPCR方法对野生型小鼠不同组织中Bcl-3的表达进行了检测。研究观察到Bcl-3在肝脏中的表达比在其他器官中高。此外，作者还发现Bcl-3的表达具有年龄依赖性，在12周龄时达到高峰。体内TNF刺激2h可显著上调肝组织Bcl-3的转录水平。因此，作者认为Bcl-3在肝脏对TNF刺激的反应中起作用。

随后作者为了进一步研究Bcl-3的作用，作者使用CRISPR/Cas9系统建立了Bcl-3缺陷小鼠。作者发现Bcl-3KO小鼠肝脏、脾脏和结肠中Bcl-3的表达被完全抑制。此外，作者还检测到Bcl-3KO小鼠的脾脏大小和B细胞边缘区百分比的增加，正如之前报道的那样。

众所周知，肿瘤坏死因子激活NF-κB、jnk或caspase级联信号通路，诱导肝细胞存活或凋亡，因此，作者接下来描述这些通路各自的作用。首先，我们检测了指定组的肝脏中与生存相关的NF-κB靶向基因的表达，包括XAAP、c-FLIP、BID、bcl-2、bcl-xl、bak、bax和Survivin。结果表明，转录抑制剂D-GalN抑制了这些基因的表达，但无论给药策略如何，WT小鼠和KO小鼠之间的差异均无统计学意义。

如上所述，在Bcl-3KO小鼠中，肝损伤的减少伴随着炎症和淋巴细胞浸润的减少。接下来，作者描述了造血细胞在这个模型中的作用。为此，该研究检测了TNF/D-GalN处理的受体WT和Bcl-3KO小鼠的存活率，这些小鼠受到致死性照射并预先移植了来自WT捐赠者的骨髓细胞。

结果显示，受体Bcl-3KO小鼠存活率提高。用类似的方法，作者也观察到当Bcl-3KO小鼠作为供体时的类似结果。此外，在接受肿瘤坏死因子/D-半乳糖胺治疗4h后，病理形态学表现为更严重的出血。

Bcl-3在肿瘤坏死因子诱导的肝细胞凋亡中作用的示意图模型

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00908-7

在本研究中，作者发现了Bcl3在肝脏中的NF-κB非依赖性作用，该研究表明Bcl3的缺失可以大大减轻肿瘤坏死因子诱导的肝损伤，这为各种肝脏疾病提供了一个潜在的治疗靶点。此外，作者还发现Bcl-3对FasL或TRAIL诱导的HepG2或LO2细胞的凋亡没有影响。

作者还研究了Bcl-3在其他类型的细胞中对TNF刺激的反应中的作用，包括结肠癌细胞和乳腺癌细胞。相反，Bcl-3对TNF/CHX诱导的这些细胞的凋亡具有保护作用(数据未显示)。因此，该研究结果表明Bcl-3在TNF诱导的肝细胞凋亡和肝损伤中起着独特的作用。

Bcl-3可被LPS、HBV、酒精、高脂饮食等多种肝损伤危险因素诱导。Bcl-3的升高可能通过促进CYLD介导的RIP1去泛素化而促进TNF诱导的肝细胞凋亡。因此，该研究表明 Bcl-3可能成为治疗异常肝细胞凋亡和肝损伤的潜在治疗靶点。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Yiming Hu et al. Bcl-3 promotes TNF-induced hepatocyte apoptosis by regulating the deubiquitination of RIP1. Cell Death Differ. 2021 Dec 1. doi: 10.1038/s41418-021-00908-7.