多篇文章解读生物钟与人类机体健康的神秘关联！

近年来，科学家们通过大量研究发现，机体的生物钟/昼夜节律钟或与人类健康的方方面面都存在密切关联，本文中，小编就对近期科学家们在相关研究领域取得的重要成果进行解读，分享给大家！

SDH衍生的ROS或能驱动Bmal1被剔除的巨噬细胞中炎性水平的增加。

图片来源：DOI:10.3389/fimmu.2021.700431

【1】Front Immunol：科学家发现受干扰的生物钟和炎性疾病发生之间的关联

doi：10.3389/fimmu.2021.700431

转录因子BMAL1是一种时钟蛋白，其在机体生理学功能中（包括对巨噬细胞的炎性反应）能够产生每日或昼夜节律；细胞内的代谢通路会指导巨噬细胞的炎性反应，然而研究人员并不清楚是否这种时钟会影响细胞内的代谢状况；巨噬细胞的特定代谢重编程或能控制潜在的促炎性细胞因子IL-1β的产生。

近日，一篇发表在国际杂志Frontiers in Immunology上题为“The Circadian Clock Protein BMAL1 Acts as a Metabolic Sensor In Macrophages to Control the Production of Pro IL-1β”的研究报告中，来自爱尔兰皇家外科医学院等机构的科学家们通过研究揭示了不规则的机体时钟在驱动机体免疫细胞炎症上所发挥的重要作用，这对于人类最严重和最普遍的疾病有着明显的影响。

昼夜节律时钟会产生24小时的昼夜节律，其能维持机体健康并与日/夜周期同步，这就包括调节机体自身的先天性免疫细胞—巨噬细胞的节律，当这些细胞节律因诸如不稳定的饮食、睡眠模式或轮班工作等原因被干扰后，细胞就会产生驱动炎症发生的分子，这就会导致慢性炎性疾病的发生，还会影响机体抵御感染的能力，这些慢性炎性疾病包括心脏病、肥胖、糖尿病和癌症等。

【2】Nat Immunol：生物钟引导树突细胞迁移到皮肤淋巴系统

doi：10.1038/s41590-021-01040-x

生物钟（circadian clock，也称为昼夜节律钟）是最基本的生物机制之一，它在大约24小时的节律内调节生物的大部分生理过程。在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学和德国慕尼黑大学的研究人员通过破译免疫反应背后的免疫细胞迁移机制，发现免疫系统的激活是根据一天中的时间来调节的。相关研究结果于2021年10月18日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics”。

事实上，免疫细胞从皮肤到淋巴结的迁移在24小时内会发生振荡。免疫功能在休息阶段是最高的，就在活动恢复之前---小鼠是在下午，而人类是在清晨。这些结果表明在注射疫苗或进行抗癌免疫治疗时，可能应该将一天中的时间考虑在内，以提高其有效性。

不像以非针对性的方式立即做出反应的先天性免疫系统的那样，适应性免疫系统对每一种传染性病原体都会建立起一种长期的特异性反应。论文通讯作者、日内瓦大学医学院病理学与免疫学系教授Christoph Scheiermann博士说，“适应性免疫系统需要数周时间来形成对特定病原体的特异性反应。这种反应然后持续很长时间，这要归功于一种细胞记忆机制。这通常是针对病毒的疫苗接种期间的工作机制。”

为了了解昼夜节律对免疫激活的作用，这些作者考察了树突细胞从皮肤向淋巴系统的迁移，其中淋巴系统是适应性免疫反应的支柱之一。树突细胞位于包括皮肤在内的许多外周器官中，它们通过淋巴管迁移到淋巴结，在那里呈递抗原，以触发对入侵的病原体的免疫反应。

【3】Gut Mircobes：揭示睡眠、生物钟、肠道菌群与阿尔兹海默病的关系

doi：10.1080/19490976.2021.1957407

阿尔兹海默病（AD）是最常见的一类神经退行性疾病。AD发病率随着年龄增长而显着升高，严重危害老年人健康与生活自立能力。AD病因复杂，可能因人而异，但脑病理上一致性高比如淀粉样蛋白（Aβ）沉淀和神经元的丢失等。早期研究表明AD病人与动物模型常伴随有睡眠障碍和生物钟紊乱等，进而发现早期睡眠与生物钟紊乱与AD病发也显着关联。值得注意的是，近年来研究发现AD病人和动物模型均出现肠道菌群（GM）紊乱，甚至可能发生在轻度认知障碍阶段（MCI，AD前期）。

近日，上海交大平勇课题组在Gut Microbes期刊发表了题为“Sleep， circadian rhythm and gut microbiota： alterations in Alzheimer's disease and their potential links in the pathogenesis”的综述论文。该论文通过列表总结了睡眠障碍、生物钟紊乱和AD对肠道菌群的影响，并重点分析这些因素对肠道菌群影响的一致性等。虽然睡眠和生物钟紊乱（SCRD）对肠道菌群的影响不够明确且可能较为间接，比如睡眠障碍或通过影响饮食等行为进而改变肠道菌群，作者最后提出早期睡眠和生物钟紊乱与肠道菌群的交互作用可能促进了AD病发。论文特别强调了睡眠/生物钟紊乱对肠道菌群的影响，比如一些肠道致病菌群上升和有益菌群的下降会导致肠道壁膜的损伤，促进系统炎症发生，破坏血脑屏障（BBB）引起脑局部炎症等，最终导致AD。

附睾脂肪组织中脂肪细胞祖细胞(APC)的昼夜节律性增殖

图片来源：Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-23770-0。

【4】Nat Commun：高脂肪饮食和生物钟扰乱改变脂肪细胞祖细胞的节律性增殖模式，负面影响体内的健康脂肪组织

doi：10.1038/s41467-021-23770-0

在一项新的临床前研究中，来自美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（UTHealth）的研究人员发现改变你的饮食习惯或改变你的生物钟（circadian clock）可以影响你一生中的健康脂肪组织。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Cellular and physiological circadian mechanisms drive diurnal cell proliferation and expansion of white adipose tissue”。

健康的脂肪组织协助提供能量，支持细胞生长，保护器官，并保持身体温暖。这些作者发现，高质量的饮食和有节奏的饮食（即在我们的活动周期中）对保持健康的脂肪组织很重要。

脂肪细胞祖细胞（adipocyte progenitor cell）成熟为脂肪细胞---构成我们体内以脂肪形式储存能量的脂肪组织的健康脂肪细胞。这些作者发现，在正常的能量摄入模式下，脂肪细胞祖细胞在整个24小时周期内进行有节奏的每日增殖。然而，当这些作者引入高脂肪饮食，或改变食物摄入的时间模式，使小鼠在睡眠和觉醒阶段都吃等量的食物，这种24小时的脂肪细胞祖细胞增殖模式受到破坏。

论文通讯作者、UTHealth布朗基金会人类疾病预防分子医学研究所代谢与退行性疾病中心助理教授Kristin Eckel-Mahan博士说，“我们发现，当我们给小鼠喂食高脂肪饮食时，它增加了脂肪细胞祖细胞的增殖，并破坏了其节律性模式。我们的预测是，在我们的一生中，这些细胞24小时的增殖变化对维持健康的脂肪组织真地很重要。”

【5】Molecular Psychiatry：生物钟紊乱或可增加抑郁风险，早睡早起的人更幸福！

doi：10.1038/s41380-021-01157-3

昼夜节律，即人们常说的生物钟，已得到科学家的广泛研究。昼夜节律赋予了人类行为和生理学的时间模式，使身体内在与外在环境的预期变化保持一致。可见，生物钟对人类健康的重要性不言而喻。先前有研究显示，昼夜节律紊乱会改变肿瘤细胞周围的微环境，使其对肿瘤的生长更有利，也阻碍了人体的自然免疫防御。同时，轮班工作或定期改变时区，可能会更加的抑制免疫系统。当然，也有研究显示，昼夜节律紊乱会增加抑郁和焦虑风险。昼夜偏好不同的个体，对生理和心理健康的影响也不同。早睡早起出现患抑郁风险较低，而晚睡晚起则可增加抑郁风险。

近日，发表在Molecular Psychiatry杂志的一项新研究显示，睡眠模式与自然生物钟背道而驰的人更有可能患有抑郁症和拥有较低的幸福感。也就是，早睡的人患抑郁症的风险较低，并能提高自身幸福感。先前该研究团队确定了351个与昼夜偏好有关的遗传变异。在这项研究中，研究人员调查了英国生物库中451025名英国个体的昼夜偏好数据，探索分析与心理健康和主观幸福感之间的关系。同时，研究人员开发了一种新的“社交时差”测量方法，用于测量工作和闲暇期间睡眠模式的变化。他们通过腕戴式活动监测器对超过 85，000 名参与者进行了测量，并获得睡眠数据。

研究结果发现，有62.6%的参与者为早起偏好，这类人群的特征通常为年龄较大，女性，身体质量指数（BMI）较低，且吸烟者较少。而且与自然生物钟不一致的人群更有可能患抑郁和焦虑，并且幸福感较低。

【6】Genes & Devel：揭示昼夜节律钟和肌肉修复之间的新型关联

doi：10.1101/gad.349066.121

组织再生的过程是以发育定时的方式所进行的，然而昼夜节律在其中发挥的作用研究人员却知之甚少；近日，一篇发表在国际杂志Genes & Development上题为“BMAL1 drives muscle repair through control of hypoxic NAD+ regeneration in satellite cells”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种新型机制，其或能将昼夜节律控制的细胞代谢和再生与受损后的肌肉修复联系起来。

昼夜节律钟，即机体中调节休息和觉醒状态的内部24小时时钟，其发生紊乱或与不同代谢性疾病的病理学表现有关，包括糖尿病和肥胖等；然而，有关与组织再生和肌肉修复关系的研究目前仍然较少。这篇研究报告中，研究人员调查了成年肌肉干细胞昼夜节律钟在控制小鼠急性缺血损伤后的肌肉再生组织修复上所扮演的关键角色，他们锁定了一种名为Bmal1的蛋白，并旨在识别出该蛋白在肌肉干细胞和更好的肌肉修复上所发挥着的具体作用。

研究者Peek说道，Bmal1能控制基因表达的节律，包括那些参与调节睡眠、活动、激素和代谢的基因等。与不活跃或休息状态的小鼠相比，当小鼠活跃或清醒时，其在损伤后的肌肉修复上的效果或许更好，此外，肌肉干细胞中Bmal1蛋白的缺失或会损伤肌肉的再生。随后研究人员利用代谢组学技术研究了体内约1万个激活的肌肉干细胞和培养的成肌细胞或过早成熟的肌肉细胞，结果发现，Bmal1的缺失会减少受伤后第三天激活的肌肉干细胞的数量。

【7】Circulation：科学家发现打破昼夜节律致心脏病的机制

doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076

昼夜节律，即生物钟，已得到科学家的广泛研究。昼夜节律赋予了人类行为和生理学的时间模式，使身体内在与外在环境的预期变化保持一致，被扰乱的昼夜节律会对健康产生影响。逆天而行的作息会增加代谢紊乱的风险，从代谢和心血管疾病的风险增加到精神疾病和癌症。2022年1月17日，中国医学科学院心血管疾病研究中心和北京协和医学院、贝勒医学院等研究人员在Circulation杂志上发表了一篇题为" Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox "的研究论文。

该研究表明，在睡眠期间和白天活动期间，心脏的代谢以不同的能量来源供给。心肌细胞中的Rev-erbα/β调控正常的代谢节律，去除Rev-erbα/β会破坏这种节律，降低心肌细胞在睡眠期间使用脂质的能力，导致进行性扩张型心肌病和致命的心力衰竭。在该研究中，研究人员分析了小鼠清醒和睡眠期间的基因和蛋白表达，以及一组全面的代谢物和脂质，发现Rev-erbα/β基因仅在睡眠时间内高度表达，其活性与脂肪和糖代谢有关。

对此，研究人员猜测，当Rev-erbα/β敲除，心脏在睡眠期间不能有效利用脂肪酸时，就没有足够的能量维持跳动，从而导致进行性扩张性心肌病。

【8】Cell子刊：早上运动更有益健康，运动对健康的益处依赖昼夜节律

doi：10.1016/j.cmet.2021.12.016

众所周知，昼夜节律是一种内源性的计时系统（生物钟），大约以24小时为一个周期。包括人类在内的哺乳动物体内几乎每个细胞都有自己的生物钟，控制机体一系列生物过程，包括激素分泌、代谢循环和对病原体的免疫保护，也诱导了我们充满节律的自然行为，如睡眠/觉醒周期、吃饭。除此之外，还有运动益处。运动可以强身健体的事实已人尽皆知，然而运动是如何给身体带来益处的竟然也与一天中的不同时间而异。

美国加州大学欧文分校等机构的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上的发表了一项题为：Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis 的研究论文。该研究通过小鼠研究发现了机体在运动后如何根据一天中不同的时间，以特定方式产生不同的促健康信号分子。该研究结果提供了与睡眠、记忆、能量稳态、耐力和表现相关的各种信号代谢物的昼夜产生和分布的生理背景。

研究人员表示，更好地了解运动如何在一天的不同时间影响身体，将有助于最大限度地让那些面临肥胖和2型糖尿病等疾病风险的人群获得锻炼益处。

【9】Nature子刊：熬夜打乱心脏昼夜节律，增加猝死风险再添科学证据

doi：10.1038/s41467-021-25942-4

在人体内，许多蛋白质的丰度表现出 24 小时的节律特征，即由细胞自主的昼夜节律机制调节，使其生理学功能与昼夜周期一致。这种蛋白质稳态允许哺乳动物的细胞能够最有效地利用生物能资源。但是，截止目前，科学家们还不清楚细胞内不同结构内的细胞蛋白浓度随昼夜节律的变化情况。其中，心脏功能的每日节律多年来一直为人所知，并被认为是由白天神经系统的刺激所致。但是，心脏细胞内的昼夜节律以及其与心脏健康之间的关系仍然是未知的。

由英国剑桥 MRC 分子生物学实验室的科学家领导团队在Nature Communications在线发表了题为 Compensatory ion transport buffers daily protein rhythms to regulate osmotic balance and cellular physiology 的研究性文章，他们描述了心脏细胞通过细胞内钠离子和钾离子水平的变化来调节昼夜节律。心脏细胞内外不同水平的钠离子和钾离子引起电脉冲调控心脏收缩并驱动心跳。

同时发现，细胞离子浓度的动态变化可以驱动细胞生理学的变化，从而对心肌细胞功能和心率进行精确的时间调节，使我们在活动时能够更好地适应和维持心率。此外，了解这些离子水平的变化如何在一天的节律中改变心脏功能，可能有助于解释为什么轮班工人更容易患心脏病，这一新的认识也可能为抵御心脏疾病提供更好的预防和治疗措施。

【10】Sci Adv：昼夜节律钟调节功能的缺失或会促进肺癌发生期间葡萄糖产量的增加

doi：10.1126/sciadv.abf3885

肺腺癌与恶病质(cachexia)有关，而恶病质主要表现为引发脂肪组织和骨骼肌消瘦的炎症反应，此前研究发现携带肺部肿瘤的小鼠往往会表现出炎症和激素信号的改变，而这些改变会使得管理肝脏中葡萄糖和脂质代谢的昼夜节律通路发生失调。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Glucagon regulates the stability of REV-ERBα to modulate hepatic glucose production in a model of lung cancer–associated cachexia”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了在肺癌进展期间肝脏中葡萄糖产生的昼夜节律调节机制是如何丢失的，以及由此引发的葡萄糖产量增加是如何诱发癌细胞生长的。

文章中，研究人员揭示了在多种压力状况下机体的昼夜节律钟是如何被调节的，这些压力状况包括肺癌进展和癌症相关的组织消耗疾病期间（即恶病质）。研究者Selma Masri博士说道，我们研究发现，关键的昼夜节律蛋白REV-ERBα能控制肝脏中葡萄糖的产生，在肺癌进展，尤其是处于恶病质状况期间，这种昼夜节律的调节就会丢失，从而导致肝脏中葡萄糖产量的增加；基于本文研究结果，研究人员发现，肺部肿瘤或能为肝脏提供指示性线索来增加葡萄糖的产量，从而就能作为癌细胞的主要燃料来源。（生物谷Bioon.com）

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