SARS-CoV-2与宿主细胞相互作用的分子机制及介入治疗

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染引起的2019冠状病毒病大流行，给全球经济和健康带来前所未有的挫折。SARS-CoV-2具有异常高的传播能力和极其广泛的组织向性。然而，维持这种程度的毒性的潜在分子机制仍在很大程度上未被探索。在这篇文章中，作者回顾了SARS-CoV-2如何通过各种受体(如ACE2、neuropilin-1、AXL和抗体FcγR复合物)附着在宿主细胞表面的现有知识和关键信息。作者进一步解释了它的spike (S)蛋白如何在蛋白酶如furin、TMPRSS2和组织蛋白酶的帮助下从融合前向融合后进行构象转变。然后，作者回顾了正在进行的具有抗sars - cov -2活性的抗体、多肽或小分子化合物的实验研究和临床试验，并讨论了这些针对宿主病原体相互作用的抗病毒疗法如何可能抑制病毒附着，减少融合肽的暴露，缩短膜融合，并阻止六螺旋束(6-HB)融合核心的形成。最后，对迅速出现的SARS-CoV- 2变种的担忧值得认真审查未来长期预防和控制COVID-19的广谱药物或疫苗。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00653-w

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)感染引起的2019冠状病毒病(COVID-19)大流行仍在蔓延，对人类生命和全球经济的死亡率和发病率造成毁灭性后果。根据世界卫生组织(WHO)于2021年2月23日发布的最新疫情报告，全球223个国家的新冠肺炎确诊病例已达111419,939例，死亡人数为2,470,772人。SARS-CoV-2通过受感染者和未受感染者之间无保护的密切接触的污染物和飞沫传播。目前研究显示，COVID-19最常见的表现是发热、干咳甚至呼吸困难等呼吸道症状。严重的病例报告显示脓毒症，继发感染和器官衰竭。最近，研究人员发现了COVID- 19的胃肠道表现和潜在的粪口传播的证据。2019冠状病毒病(COVID-19)是近20年来继严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)之后出现的第三次新型急性传染性冠状病毒疾病，这表明冠状病毒仍然对公共卫生构成强大威胁。

SARS-CoV-2是一种单链正义RNA (+ssRNA)病毒，属于冠状病毒科β冠状病毒属B系。新测序的SARS-CoV-2的基因组大小为~29.9 kb，与SARS-CoV的同源性为~78%。SARS-CoV-2基因组RNA包括两个主要的开放阅读框(orf)， ORF1a和ORF1b，包含基因组的三分之二，并翻译成pp1a和pp1b蛋白。病毒基因组编码2种半胱氨酸蛋白酶，一种类木瓜蛋白酶(PLpro)或nsp3，以及一种类3c蛋白酶(3CLpro)或nsp5。这些蛋白酶将pp1a和pp1b多肽切割成16个非结构蛋白。RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)的核心是nsp12，它是冠状病毒复制/转录的关键组成部分。nsp7和nsp8显著增加了nsp12与模板引物RNA的结合。值得注意的是，RdRp是迄今为止确定的最有希望的药物靶点之一。其余三分之一的基因组有重叠的orf，编码四种主要的结构蛋白，包括S(刺突糖蛋白)、N(核衣壳蛋白)、M(膜蛋白)和E(包膜蛋白)以及一些辅助蛋白。S蛋白由S1亚基和融合肽(FP)的信号肽(SP)、受体结合结构域(RBD)、亚结构域1 (SD1)和亚结构域2 (SD2)、膜融合亚基(S2)的七肽重复1 (HR1)、七肽重复2 (HR2)和跨膜(TM)组成。已知E蛋白与M和N一起促进病毒样粒子的形成。SARS-CoV-2还编码附属蛋白，包括ORF3、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8、ORF9b，这些蛋白均分布在结构基因中。

SARS-CoV-2病毒粒子和基因组示意图。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-021-00653-w

在当前COVID-19大流行的背景下，采取了极端措施，以制定有效的预防和治疗策略。全球正在努力缩短恢复期血浆、疫苗、中和抗体等抗病毒药物的研究时间。特别是，据报道恢复期血浆可能是COVID-19的一种治疗方法。与接受标准治疗的患者相比，输血恢复期血浆的COVID-19住院患者的死亡率更低。在世界范围内，SARS-CoV- 2疫苗的开发也在加速。幸运的是，一些信使rna疫苗和灭活疫苗已报告具有临床保护效力，目前通过全球紧急批准接种疫苗以阻止COVID- 19的传播而获得。由于中和抗体具有良好的中和效率和扩大生产规模，中和抗体可能成为一种应对COVID-19的潜在治疗方法。许多研究报道，多种针对RBD的抗体已经筛选出来，并在体外和动物模型中显示出强大的中和活性。到目前为止，许多中和抗体已经进行了临床评估。一些药物，如羟氯喹、阿比多尔和瑞德西韦，目前正在进行临床研究，以测试其安全性和有效性。此外，从S蛋白的HR1和HR2中提取的多肽已被发现具有抗病毒活性。中医药在遏制疫情中也发挥了重要作用。早期联合使用连花清瘟和抗病毒药物可加速COVID-19患者的康复，改善预后。本文系统阐述了SARS-CoV-2在膜融合过程中与细胞表面宿主细胞因子的相互作用。此外，作者还详细总结了目前针对SARS-CoV-2进入宿主细胞的抗病毒治疗方法，包括抗体、恢复期血浆以及基于肽和小分子化合物的抗病毒治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献