Cancer Letters：脂肪细胞来源的胞外小泡通过缺氧诱导因子-1α活性促进乳腺癌细胞恶性转化

细胞外小泡(EVS)是脂肪细胞和乳腺癌(BC)细胞间通讯的关键分子。在这里，作者描述了一种由成熟脂肪细胞释放的EVS在体外和体内促进乳腺癌细胞恶性的新机制。作者发现，脂肪细胞来源的EVS增强了雌激素受体阳性和三重阴性BC细胞的生长、运动和侵袭、干细胞样特性以及上皮向间充质转化的特异性。值得注意的是，在小鼠尾静脉注射后，脂肪细胞来源的EVS有助于乳腺肿瘤细胞在肺转移中的定植。这些EV介导的效应是通过诱导缺氧诱导因子-1α活性发生的，因为它们被缺氧诱导因子-1α抑制剂KC7F_2或沉默的细胞中的缺氧诱导因子-1α表达所抑制。此外，使用肥胖脂肪细胞的“体外”模型，作者发现EVS的耗尽抵消了肥胖脂肪细胞维持BC细胞前侵袭表型的能力。有趣的是，未分化脂肪细胞释放的EVS不能诱导侵袭性和HIF-1α的表达。这些发现为脂肪细胞衍生的EV在乳腺癌进展中的作用提供了新的线索，表明有可能针对HIF-1α活性来阻断有害的脂肪细胞-肿瘤细胞对话，特别是在肥胖的情况下。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34425186/

在过去的二十年里，肥胖症在世界范围内已经达到了流行的程度，由此带来的危害健康的影响包括多种恶性肿瘤，比如乳房的恶性肿瘤。事实上，流行病学研究表明，过度肥胖强烈影响乳腺癌的风险、预后和进展。特别是，超重和肥胖导致绝经前妇女患雌激素受体(ER)阳性乳腺癌(BC)和三阴性乳腺癌(TNBC)的风险增加。确诊时肥胖的BC患者预后更差，肥胖与更晚期的疾病有关，包括更大的体积、更高的级别、淋巴结阳性、内脏转移、较低的无病远期和总存活率。此外，大型队列研究的荟萃分析估计，与正常体重的女性相比，肥胖女性的疾病复发或死亡风险增加了约35-40%，而不考虑绝经状态，这突显了肥胖患者乳房恶性肿瘤的侵袭性更高。肥胖时脂肪组织功能障碍，以白色脂肪细胞肥大和增生为特征，导致与游离脂肪酸、甘油三酯、血糖和胰岛素抵抗水平升高相一致的病理生理变化。此外，膨胀的、代谢活跃的和重新编程的肥胖脂肪组织产生荷尔蒙、脂质代谢物、炎性细胞因子和脂肪因子，具有重要的局部和全身功能。所有这些肥胖相关因素都能影响乳腺癌的不同特征，如持续增殖信号、细胞代谢、炎症、血管生成的诱导、侵袭和转移的激活。

除了可溶性因子外，细胞外小泡(EVS)是细胞间通讯的重要媒介，在脂肪细胞和肿瘤细胞之间的对话中扮演着重要的角色。EVS是纳米大小的脂质双层包裹的颗粒，从所有类型的细胞释放到生物液中，在包括癌症发生在内的各种生理和病理过程中发挥多效性作用。事实上，现在人们普遍认为，eVS通过释放它们的遗传和分子货物，包括核酸、蛋白质和脂质，可以通过旁分泌和内分泌信号改变靶细胞的行为，从而在肿瘤的发生、发展、转移和抗药性方面发挥关键作用。脂肪细胞来源的EVS通过传递酶机械和脂质底物促进脂肪酸氧化和黑色素瘤细胞的侵袭性，这一过程在肥胖中被放大。此外，脂肪细胞来源的外切体可以通过增强金属蛋白酶(MMP)-9的活性来维持肺癌的转移，并通过转移非编码RNA来诱导肝癌和卵巢癌细胞的治疗耐药。在BC中，有报道称人脂肪源间充质干细胞(MSCs)的ev通过Wnt信号诱导增殖和迁移，msc分化的脂肪细胞释放的囊泡在体外刺激er阳性BC细胞增殖和迁移，并通过Hippo信号通路刺激异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。此外，最近的数据显示，肥胖脂肪组织通过ERK/MAPK和PI3K/AKT通路的激活，分泌具有促肿瘤活性的分子和EV，能够增加BC细胞的恶性程度。

3T3-L1A-EVS对“体内”乳腺癌转移的影响

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34425186/

在此，作者展示了脂肪细胞可能显著影响BC生物学的一种新机制。作者证明脂肪细胞分泌的EV能够通过低氧诱导因子-1α(HIF1α)转录因子在“体外”和“体内”诱导BC细胞的肿瘤生长、进展和转移能力。除了为肥胖和不良的BC预后之间的联系提供新的见解外，研究结果还表明，阻断EV介导的脂肪细胞-肿瘤细胞对话可能为未来对BC患者，特别是肥胖女性的治疗提供新的途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Giusi La Camera et al. Adipocyte-derived extracellular vesicles promote breast cancer cell malignancy through HIF-1α activity. Cancer Lett. 2021 Aug 20; S0304-3835(21)00410-9.