Nature：突破罕见病治疗困境！科学家发现巴氏综合征的新型治疗靶点

在医学研究的浩瀚海洋中，罕见病的治疗一直是难以攻克的堡垒，巴氏综合征（Barth syndrome）就是这样一种罕见的遗传性疾病，其影响着全球约500人的健康，其中大多数是男性；这种疾病会导致肌肉无力、频繁感染和心肌病，许多患者无法活过童年。尽管心脏移植可以在一定程度上缓解心脏症状，但这种治疗手段并不适用于所有患者且存在诸多限制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target”的研究报告中，来自多伦多病童医院等机构的科学家们通过研究揭示了ABHD18基因在巴氏综合征治疗中的潜在价值。

巴氏综合征是一种X连锁遗传病，其由TAFAZZIN（TAZ）基因突变所引起，TAZ基因编码的TAFAZZIN蛋白对线粒体的健康功能至关重要，其能通过修饰一种特殊的脂肪—心磷脂（cardiolipin，CL）来发挥作用；心磷脂是线粒体内膜的标志性磷脂，其能稳定电子传递链蛋白复合体从而保证线粒体的能量生产功能。当TAZ基因发生突变时，心磷脂的代谢过程就会受到干扰从而导致单酰基心磷脂（monolysocardiolipin，MLCL）在组织中积累，进而破坏线粒体的结构和功能使细胞难以正常产生能量，最终引发严重的心脏问题。

为了深入理解这一代谢途径，研究人员开展了一项遗传学研究旨在寻找与TAFAZZIN相互作用的基因，文章中，研究人员发现了一个之前未被充分研究的基因—ABHD18，通过一系列实验，他们发现，ABHD18在心磷脂代谢中扮演着关键角色；具体来说，ABHD18能将心磷脂转化为单酰基心磷脂；在细胞和小鼠模型中，ABHD18的失活会导致血清和组织中新生心磷脂（nascent cardiolipin，nCL）的积累增加。更令人振奋的是，ABHD18的失活能改善与巴氏综合征相关的线粒体缺陷并减轻小鼠的发病和死亡率。

研究者指出，一种名为ABD646的小分子药物能选择性地抑制ABHD18的活性；在巴氏综合征患者的成纤维细胞和斑马鱼胚胎模型中，这种药物能纠正TAZ突变引起的表型异常，这一发现不仅为巴氏综合征的治疗提供了新的思路，也为其它线粒体相关疾病的研究开辟了新的道路。这项研究的亮点在于，其不仅揭示了ABHD18在心磷脂代谢中的重要作用，还通过遗传抑制的方式为单基因遗传病的治疗提供了一个范例；通过阻断ABHD18，研究人员就能绕过直接修复TAFAZZIN基因的复杂性从而改善线粒体功能，这种方法不仅在细胞和动物模型中取得了显著效果，还为未来的临床治疗提供了一定的可能。

这项研究为罕见病患者和家庭带来了一定的希望，通过阻断ABHD18，研究人员就能成功改善巴氏综合征模型中的线粒体健康和心脏功能，这一发现不仅为巴氏综合征的治疗提供了新的方向，也为其它罕见病的研究和治疗提供了宝贵的借鉴。正如研究负责人Jason Moffat博士所说，现在我们知道ABHD18在健康线粒体的发育中起着关键作用，我们就能探索针对巴氏综合征及其它心脏疾病的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Masud, S.N., Srivastava, A., Mero, P. et al. Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09373-5