丁璟珒/邵峰/周志伟合作最新Immunity
来源：iNature 2026-01-29 15:03
该研究不仅揭示了淋巴细胞来源的颗粒酶用于杀伤靶细胞的一种底物靶向机制，还为癌症免疫治疗提供了新思路。
在细胞免疫中，细胞毒性淋巴细胞利用颗粒酶A (GZMA)切割并激活成孔蛋白gasdermin B (GSDMB ),以焦亡杀死靶细胞。GZMA如何识别和切割GSDMB尚不清楚。
2026年1月26日，中国科学院生物物理研究所丁璟珒、北京生命科学研究院邵峰、周志伟共同通讯在Immunity（IF=26.3）在线发表题为Exosite-mediated targeting of GSDMB by dimeric granzyme A in lymphocyte pyroptotic killing的研究论文。
该研究表明，颗粒酶 A（Granzyme A，GZMA），通过独特的“二聚体”结构，像一把精准的钥匙，解锁了对 GSDMB 蛋白的切割，从而引发“细胞焦亡”。这不仅揭示了淋巴细胞来源的颗粒酶用于杀伤靶细胞的一种底物靶向机制，还为癌症免疫治疗提供了新思路。
焦亡是对感染和内源性危险的先天防御。这种促炎性细胞死亡是由成孔蛋白的gasdermin (GSDM)家族执行的，该家族在激活后会使质膜穿孔并导致细胞溶解。原型gasdermin D (GSDMD)造孔蛋白具有自身抑制的双结构域结构，是炎症体激活的胱天蛋白酶-1和脂多糖(LPS)连接的小鼠胱天蛋白酶-11(或人胱天蛋白酶-4和-5)的底物。通过对GSDM-C结构域的结构识别，破坏了自身抑制并释放了GSDM-N结构域的成孔活性。
GSD MD孔通常由31–33个构象重排的GSDM-N结构域组装而成，还释放细胞内物质，包括促炎细胞因子白细胞介素(IL)-1β和IL-18。GSDM 的蛋白水解激活可能是非细胞自主的。据报道，GSDMA 被A组链球菌衍生的SpeB蛋白酶裂解，由此产生的皮肤表皮细胞焦亡限制了感染。GSDMB，在遗传上与儿童哮喘和炎症性肠病相关，也是福氏志贺氏菌泛素连接酶IpaH7.8降解的目标，被细胞毒性淋巴细胞的颗粒酶 A (GZMA) 激活（自然杀伤 [NK] 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞）。
GZMA在域间连接子内的Lys244处裂解GSDMB，释放成孔活性以诱导靶细胞焦亡。细胞毒性淋巴细胞还可以通过GZMB切割直接或间接通过caspase-3诱发GSDME的焦亡。这些研究表明，杀死淋巴细胞并不总是通过细胞凋亡。此外，淋巴细胞对肿瘤的焦亡能增强抗肿瘤免疫。近期研究揭示了GSDMB自身抑制和孔隙形成的分子基础，但GZMA如何特异地靶向GSDMB诱导焦亡尚不清楚。
机理模式图（图源自Immunity）
在这里，研究人员发现人类GZMA选择性地靶向GSDMB与GSDMB-C结构域的高亲和力结合。GZMA的二聚化对这种结合至关重要。GZMA-GSDMB复合物的晶体结构显示，二聚体形成一个胞外位点，远离催化口袋，与GSDMB-C结构域结合。这种识别导致GSDMB中结构域间接头的功能性断裂。
mGZMA虽然具有相似的二聚体装配，但由于其胞外位点的偏差，在加工GSDMB时效率低下。结构导向诱变可以使mGZMA有效地切割和激活GSDMB。该研究提供了GZMA特异性靶向GSDMB的机制理解，这是GZMA介导的细胞免疫焦磷酸杀伤的基础。
参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00565-5
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