PNAS：揭示特殊精神疾病风险基因影响大脑发育的分子机制

2022年2月27日 讯 /生物谷BIOON/ --L型电压门控Ca2+通道基因CACNA1C是多种精神性疾病的风险基因，包括精神分裂症和双向情感障碍，然而，CACNA1C导致精神疾病发生的细胞机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Disrupted Cacna1c gene expression perturbs spontaneous Ca2+ activity causing abnormal brain development and increased anxiety”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型模型并揭示了风险基因CACNA1C影响大脑功能和精神性疾病发病风险的分子机制。

三个相互连接的细胞形成网络的示意图。

图片来源：Erik Smedler

文章中，研究人员调查了Ca2+通道基因CACNA1C在大脑发育过程中所扮演的关键角色，此前大规模的遗传性研究表明，CACNA1C与精神分裂症等多种精神性疾病发生有关，但其具体是什么样的关联，研究人员则不得而知；在正常情况下，CACNA1C能将电活性转换为细胞内信号（包括细胞膜Ca2+浓度的瞬时和振荡变化）从而调节细胞中的关键生物学过程。

此前研究者发现，不成熟的神经元或许能表现出自发的电活性和Ca2+活性，从而建立复杂的网络回路，这对于发育中大脑的多种过程非常重要，包括细胞分裂和细胞分化等过程。研究者Uhlen说道，我们发现，CACNA1C似乎在该活性发挥过程中扮演着重要角色，利用一种数学模型，我们就能模拟细胞网络中的电活性和Ca2+活性，并研究当微调某些参数时会对网络所产生的影响。

图片来源：https://www.pnas.org/content/119/7/e2108768119

CACNA1C的功能或能作为一种分子开关来刺激广泛的网络活性，而这些模拟也能通过电生理实验来得到证实；在实验中应用1pA的小电流（其只对应一个离子通道）或许就是触发自发网络活性的临界点。此外，研究人员还测试了敲除小鼠前脑中CACNA1C后所产生的效应，其会导致未发育的神经元出现自发性神经活动减少，以及特定大脑区域大小发生改变；当CACNA1C被敲除时，小鼠就会表现出焦虑症增加的迹象。

本文研究结果或能提供关于参与大脑发育的机制的重要功能和分子信息，研究者希望本文研究结果或为开发新型疗法来治疗与CACNA1C相关的精神性疾病。综上，本文研究结果表明，研究人员开发了一种新型模型并揭示了风险基因CACNA1C影响细胞信号、大脑发育和精神疾病风险的分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Erik Smedler, Lauri Louhivuori, Roman A. Romanov, et al. Disrupted Cacna1c gene expression perturbs spontaneous Ca2+ activity causing abnormal brain development and increased anxiety, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2108768119