Cell Death & Differentiation: 缺血性疾病的综合应激反应

缺血性疾病是最致命和最致残的疾病之一。突出的例子包括心肌梗死和中风。大多数(如果不是全部的话)潜在的病理改变，包括氧化应激、炎症和营养剥夺，都是综合应激反应(ISR)的有效诱导因素。四个上游激酶参与ISR信号传导，感知大量输入应激信号，并集中于真核翻译起始因子2α (eIF2α)丝氨酸51的磷酸化。结果，转译开始被停止，为细胞自我修复和恢复稳态创造了机会。

越来越多的研究表明ISR在缺血性疾病中具有很强的诱导作用。遗传和药理证据表明，ISR在疾病发生和进展中起着关键作用。在这里，作者回顾了ISR的基本调控，特别是在缺血反应中，并总结了最近有关ISR在缺血性疾病中作用的研究结果。然后，作者讨论了通过调节 ISR 来治疗缺血性心脏病、脑缺血、缺血性肝病和缺血性肾病的治疗机会。最后，我们认为ISR是缓解缺血性疾病症状和改善临床预后的一个有前景的治疗靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00889-7

蛋白质翻译是控制蛋白质稳态最关键的过程，因此受到严格的调控控制。蛋白质翻译涉及多个步骤，包括核糖体的起始、延伸、终止和循环。在大多数情况下，起始是平移的限速步骤。因此，调控起始阶段是控制蛋白质合成的最有效手段。

哺乳动物/机械靶雷帕霉素(mTOR)和综合应激反应(ISR)是两个关键的反向信号通路，通过靶向起始步骤来调节蛋白质合成。mTOR信号主要响应生长信号，如营养物质的有效性和生长因子的水平，以实现合成代谢和分解代谢之间的平衡。相比之下，ISR是一种自适应信号网络，可以感知细胞内和细胞外的压力，停止新的蛋白质合成，以帮助解决初始压力和恢复细胞稳态。

缺血性疾病是指血管在各种病理条件下发生收缩或闭塞。血液供应的突然中断会导致暂时或永久的氧气和营养的缺乏。因此，细胞死亡和组织损伤随之而来，这主要取决于缺血性损伤的程度和持续时间。在缺血条件下，抑制蛋白质翻译主要是为了保存生存所需的能量。新的证据表明，缺血时ISR被激活，通过ISR调节蛋白质翻译是一种很有前途的方法来减轻缺血损伤。在此，作者概述了最近的研究发现，ISR及其在缺血应激下的作用。此外，作者还讨论了通过靶向ISR来减轻缺血性损伤的治疗机会。

ISR是一种进化上保守的途径，以应对各种内部和外部扰动，可以胁迫真核细胞。ISR的核心是真核翻译起始因子2 (eIF2α) α亚基的磷酸化。四种上游eIF2α激酶对不同的细胞内或细胞外刺激有反应。它们都有一个独特的区域来感知各自激活的应激条件:血红素调节抑制激酶(HRI，由EIF2AK1编码)在血红素缺乏时被激活；病毒感染刺激干扰素诱导的双链 RNA 依赖性 eIF2α 激酶（PKR，由 EIF2AK2 编码）；PKR 样内质网驻留激酶（PERK，由 EIF2AK3 编码）由内质网（ER）蛋白折叠应激触发；一般控制非去抑制 2（GCN2，由 EIF2AK4 编码）被氨基酸剥夺激活。

ISR的药理调节作为缺血性疾病的治疗方法。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00889-7

在ISR过程中，四个不同的上游激酶感知不同的细胞外和细胞内的扰动。因此，翻译起始被抑制，为细胞修复和恢复稳态创造了机会窗口。缺血性疾病可影响多个组织和器官。大多数(如果不是全部的话)缺血性疾病的病理事件是诱导ISR的有效因素。许多研究已经坚定地确立了ISR在缺血性疾病中的相关性。此外，调节ISR是一种很有前途的方法来减轻组织损伤和改善临床结果。

然而，根据胁迫的强度和持续时间，ISR可能具有细胞保护作用或有害作用。因此，在应用有关ISR的临床前知识以获得治疗收益时，需要谨慎。需要进一步的研究来阐明ISR在缺血性疾病中的作用，并识别出更特异和有效的ISR调节剂来治疗缺血性疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Guangyu Zhang et al. The integrated stress response in ischemic diseases. Cell Death Differ. 2021 Nov 6. doi: 10.1038/s41418-021-00889-7.