英国药理学: 内皮AMPKα1/PrKAA1加重高脂饲料喂养小鼠的炎症反应

过量营养诱导的内皮细胞炎症是高脂饮食(HFD)诱导的代谢综合征的一个标志。蛋白激酶AMP激活的α1(PrKA1)/5‘-腺苷一磷酸激活的蛋白激酶α1(AMPKα1)的药理激活在许多心脏代谢紊乱的研究中显示出其有益的作用。然而，AMPKα1作为内皮细胞能量和营养的主要细胞感受器，在过度营养诱导的内皮细胞炎症中的生理作用尚未得到研究。

图片来源: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15742

代谢综合征的特征是中心性肥胖合并血脂紊乱、高血压、胰岛素抵抗和慢性低度炎症，它影响到全世界所有年龄段的人群，并与高发病率和高死亡率有关。饮食诱导肥胖和胰岛素抵抗中，内皮炎症先于代谢综合征的发病。

发炎的血管壁内皮细胞将循环中的白细胞(包括单核细胞、T细胞和中性粒细胞)招募到代谢器官/组织。浸润的白细胞首先引发炎症，然后加速炎症，干扰代谢细胞(包括脂肪细胞、肝细胞和骨骼肌细胞)的胰岛素敏感性，导致代谢综合征的发生。

内皮细胞代谢，尤其是糖酵解和脂肪酸氧化(FAO)，是决定内皮细胞命运和活性的重要调节因子。越来越多的证据表明，在动脉粥样硬化、肺动脉高压、肺脓毒症和其他疾病中，内皮细胞代谢明显受到干扰。糖酵解是内皮细胞的主要能量来源，它提供维持内皮细胞动态平衡和增殖所需的ATP的75-85%。已证实糖酵解增加伴随着病变内皮细胞炎症的升高。

FAQ来源的乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)是组蛋白乙酰化淋巴基因所必需的，并通过减少转化生长因子β(tgfβ)诱导的内皮向间质转化(Endmt)来保持内皮细胞的特性。FAQ还在通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生维持三羧酸(TCA)循环以实现氧化还原动态平衡方面发挥重要作用。

5‘-单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK/PRKA)是能量稳态中重要的能量感受器和代谢调节器。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由一个催化亚基α和两个调节亚基β和γ组成，每个亚基都有独特的组织分布。PrKA1/AMPKα1是血管细胞和巨噬细胞的主要催化亚型，PrKA2/AMPKα2是肝脏、肌肉和下丘脑的主要催化亚型。

说明小鼠内皮细胞Prkaa1/AMPKα1缺乏对高脂血症诱导的代谢综合征的影响和机制的示意图

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本研究旨在探讨内皮细胞PRKA1/AMPKα1在内皮细胞炎症和高脂血症诱导的代谢综合征中的作用。作者发现，内皮细胞Prkaa1选择性缺失(Prkaa1VEC)可以减轻Δ诱导的小鼠体重增加、胰岛素抵抗、肥胖和肝脏脂肪变性。

体外研究表明，过量的营养素激活内皮细胞内的PrKAA1/AMPKα1，增加糖酵解和粮农组织，增加乙酰辅酶A的产生，并通过ACly和p300上调组蛋白乙酰化，最终促进内皮炎症。这些结果表明内皮细胞PRKA1/AMPKα1在连接内皮代谢、表观遗传调节和内皮炎症在代谢综合征的发生发展过程中起着重要作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qiuhua Yang et al. Endothelial AMPKα1/PRKAA1 exacerbates inflammation in HFD-fed mice. Br J Pharmacol. 2021 Nov 18. doi: 10.1111/bph.15742.