《科学》：科学家发现酸中毒是肿瘤适应代谢压力的关键！

肿瘤的一个核心特征是代谢异常，通常我们了解的癌细胞核心代谢路径包括有氧糖酵解和线粒体呼吸，肿瘤灌注不足以及癌细胞代谢活性增强，会导致形成恶劣的微环境，包括氧气和营养缺乏、代谢副产物积累以及细胞外酸化。为了适应这些代谢压力，癌细胞会调整代谢活动，并利用替代性营养物质。

然而目前，在复杂肿瘤微环境中，哪些代谢因素决定癌细胞代谢方式仍未被充分揭示。

在最近的《科学》杂志上，德国癌症研究中心（DKFZ）和奥地利维也纳生物中心（VBC）的研究团队合作发表了一项最新的研究成果。

他们发现，酸中毒是肿瘤中的主导性环境因素，它抑制了胞质中细胞外信号调节激酶（ERK）的活性，从而阻止由癌基因诱导的线粒体碎片化，并促进了线粒体的融合。由此产生的线粒体呼吸增强，支持了癌细胞对多种代谢压力的适应，使癌细胞能够在压力环境中持续生长。

为了系统性识别特定代谢压力下影响癌细胞适应性的基因，研究人员使用胰腺癌细胞系进行了全基因组CRISPR筛选，他们以标准培养基作为对照，然后设置了低葡萄糖、低非必需氨基酸、低葡萄糖+低氨基酸、缺氧和乳酸积累（模拟酸中毒）这几种代谢压力。

他们发现，压力特异性适应性基因包含多种代谢酶、呼吸链组分、营养感应及压力信号通路。

不同的压力条件下，有不同适应性基因，营养缺乏类压力（低糖、低氨基酸）之间的适应性基因谱相似，而缺氧和乳酸积累与它们的适应性基因谱截然不同，例如呼吸链相关基因在低糖和乳酸积累下是必需的，但在缺氧或低氨基酸下则非必需，糖酵解酶在乳酸条件下可被敲除而不影响生存，但在其他压力下则不可或缺。

接下来，研究人员探讨了筛选出的压力适应性基因在真实肿瘤环境中的功能相关性，他们构建一个包含771个“压力特异性适应性基因”的定向sgRNA库，将胰腺癌细胞系移植给小鼠，诱导肿瘤形成。

研究人员发现，肿瘤环境中的代谢依赖性与体外培养有所不同，肿瘤环境中，癌细胞对线粒体呼吸依赖性增强，而对糖酵解依赖性减弱。通过比较不同压力条件下的筛选结果，发现乳酸积累的细胞在适应性基因谱上与肿瘤最为相似，转录组分析也证实了这一点。

基于这些发现，研究人员进一步研究了乳酸积累的影响。他们使用了不同的培养条件，发现在标准培养基中加入乳酸钠（不改变pH值）并不会改变适应性基因谱，而加入盐酸或碳酸氢盐（仅改变pH）则能重现乳酸积累的效果。这表明，酸中毒是驱动代谢适应的关键因素，而非乳酸这一物质。

在酸中毒条件下，癌细胞对糖酵解依赖降低，对线粒体呼吸依赖性增强，与前面肿瘤环境中的变化相一致。在人类胰腺导管腺癌和结直肠癌细胞系中也发现了类似的现象。此外，酸中毒缓解了多种代谢压力带来的适应性缺陷。这表明了，酸性环境赋予了癌细胞更强的代谢灵活性和压力耐受性，是一种保护性适应机制。

鉴于体外和体外一致的代谢路径的变化，研究人员对酸中毒条件下，线粒体形态和功能的变化，他们发现，酸中毒诱导了癌细胞中的线粒体融合，而非常见的碎片化状态，增强了呼吸作用，使ATP水平在酸性环境下，糖酵解受到抑制时也能保持稳定。

在癌细胞中，活跃的癌基因通常通过激活ERK-MAPK信号通路，促进线粒体分裂因子DRP1的磷酸化和活化，导致线粒体碎片化。

由于酸中毒使线粒体形态发生了变化，研究人员分析了这一通路的变化。他们发现，酸中毒抑制了ERK活性，导致DRP1无法激活，从而阻止了线粒体分裂。DRP1失活后，线粒体趋于融合，形成网络状结构，具有更高的呼吸效率。如果直接激活DRP1，可以使线粒体保持分裂，阻断酸中毒诱导的代谢重编程，抑制癌细胞在酸性环境中的生长。

综上所述，这项研究表明，酸中毒是肿瘤中的主导环境因素，它不仅是癌细胞代谢的副产物，更是癌细胞主动利用环境的适应机制，在此环境下，癌细胞通过抑制ERK信号，阻断DRP1激活，诱导线粒体融合，增强线粒体呼吸，维持ATP生成，在营养缺乏的条件下仍能维持生存和增殖。

这也提示我们，在肿瘤的治疗中，以DRP1或ERK通路为靶点进行干预，或联合代谢抑制，可能有潜力成为肿瘤治疗的新策略。