《细胞·代谢》：发现果糖促癌新机制！重庆医科大学团队发现，膳食高果糖摄入会通过肠菌代谢增强蛋白糖基化修饰，促进肝细胞癌进展

近期，重庆医科大学团队在《细胞·代谢》杂志上发表论文，发现了果糖促进HCC进展的新机制。研究者们发现，在高果糖环境下，果糖的肠菌衍生物乙酸盐会“不走寻常路”，增强O-GlcNAc糖基化修饰，促癌细胞增殖。黄爱龙、唐霓、汪凯为论文的通讯作者，周鹏、常文译、龚德敖和夏杰为论文共同第一作者。

论文题图

和肠菌打了这么久交道，大家不是说好了，乙酸盐等短链脂肪酸是好东西吗！？

把问题都怪罪给肠菌，可是天大的冤枉，代谢果糖产生乙酸盐，不管啥时候肠菌做的还都是老一套，关键在于乙酸盐的去向。

乙酸会在乙酸辅酶A合成酶（ACSS）的作用下转化为乙酰辅酶A，这个过程在线粒体和细胞质/核中分别由ACSS1和ACSS2催化。检索过公共数据库之后，研究者们发现，在HCC中ACSS1的mRNA和蛋白水平都显著上调。显然这边的路才是HCC中果糖作用的关键。

乙酸盐的两条不同去向

研究者给二乙基亚硝胺（DEN）+四氯化碳诱导的HCC小鼠饮水中添加了30%果糖，发现高果糖果然能够加速HCC的发展。在基因缺陷导致的自发HCC小鼠中也存在同样的表现。

分析小鼠的肝脏和肿瘤组织代谢谱发现，肿瘤组织中氧连-N-乙酰葡萄糖胺修饰（O-GlcNAcylation）的底物尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）水平显著升高。敲除O-GlcNAc糖基化修饰过程关键酶乙酰葡萄糖胺转移酶（OGT）能够明显抑制高果糖诱导的HCC进展。

高果糖摄入促进HCC进展

直接给小鼠补充乙酸盐，也能够上调谷氨酰胺水平、促进UDP-GlcNAc合成，并最终增强O-GlcNAc糖基化修饰。

对O-GlcNAc糖基化修饰图谱的进一步分析显示，高果糖摄入诱导的eEF1A1蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GlcNAc修饰是关键。

合成途径

这些研究结果表明，在高果糖摄入的情况下，HCC会利用肠菌代谢的乙酸盐来完成翻译后修饰并加速肿瘤生长。靶向这一过程，或可有效抑制HCC进展。

虽然研究中通过抗生素的使用达成了一定效果，但临床上并不能这样做。研究者还提到，DEN和四氯化碳对肠菌存在一定影响，可能会改变肠道对果糖的利用，这部分并没有进行实验验证，后续研究需要微生物组学和代谢组学的参与。