解密自闭症奥秘！Science：首次将自闭症遗传风险与大脑中观察到的细胞和基因活性相关联在一起

在一项新的研究中，来自加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员揭示了自闭症背后生物机制的最详细图谱，首次将遗传风险与大脑多层面的细胞活动和基因表达直接相连，为理解这一复杂疾病开启新纪元。

相关研究结果发表在2024年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics”。

这项研究是美国国家卫生研究院联盟PsychENCODE第二套研究的一部分。该联盟于2015年发起，由加州大学洛杉矶分校神经遗传学家Daniel Geschwind担任主席，致力于绘制大脑不同区域和大脑发育不同阶段的基因调控图谱。该联盟旨在弥合各种精神疾病遗传风险与分子水平潜在因果机制研究之间的差距。

这项关于自闭症的研究建立在Geschwind团队数十年的研究基础之上，他们之前分析了增加自闭症谱系障碍易感性的基因，并确定了其在自闭症患者大脑中趋同的分子变化。然而，人们对这些分子变化的驱动因素以及它们在细胞和回路层面上与这种复杂疾病的联系还不甚了解。

长期以来，针对自闭症谱系障碍的基因分析仅限于使用自闭症患者死后大脑中的大块组织，只有少数小型研究例外。这些针对死后大脑组织的研究无法提供详细信息，如与自闭症相关的脑层、回路水平和细胞类型特异性通路上的差异，以及基因调控机制。

为了解决这个问题，Geschwind采用了单细胞检测技术。这种技术可以提取和识别单个细胞核中的遗传信息，为人们提供了洞察大脑中由不同类型细胞组成的复杂网络的能力。

研究人员从 66 名 2 至 60 岁人的死后脑组织中分离出 80 多万个细胞核，其中包括 33 名自闭症谱系障碍患者和 30 名对照组。自闭症患者中有五人患有一种被定义为 15q 重复综合征（15q duplication syndrome）的遗传病。研究人员将每个样本都按年龄、性别和死因进行了匹配，且病例和对照组之间保持平衡。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adh2602

由此，Geschwind和他的团队得以确定自闭症谱系障碍中受影响的主要皮层细胞类型，其中包括神经元及其支持细胞，即神经胶质细胞。值得注意的是，这项研究发现连接大脑两个半球的神经元和一组称为生长激素抑制素中间神经元（somatostatin interneuron）的中间神经元发生了最深刻的变化，前者提供了不同大脑区域之间的远距离连接，后者对大脑回路的成熟和完善非常重要。

这项研究的一个重要方面是确定了特定的转录因子网络——蛋白控制基因表达或抑制的相互作用网络，在自闭症高风险基因中富集，其影响了特定细胞亚型中基因差异表达的巨大变化。这也是首次将自闭症谱系障碍患者大脑中发生的变化与潜在的遗传原因直接联系起来。

确定自闭症和其他精神疾病的复杂分子机制，有助于开发治疗这些疾病的新疗法。Geschwind说，“这些发现为理解自闭症谱系障碍患者大脑中发生的分子变化，例如它们发生在哪些细胞类型中，以及它们与大脑回路的关系，提供了一个强大而精细的框架。它们表明，观察到的这些变化发生于自闭症已知遗传病因的下游，从而为了解该疾病的潜在病因机制提供了新见解。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Brie Wamsley et al. Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics. Science, 2024, doi:10.1126/science.adh2602.